毫無(wú)疑問，免疫治療是一場(chǎng)革命，給無(wú)數(shù)晚期癌癥患者帶來(lái)了重生的希望。

2018年，被稱為中國(guó)免疫治療的元年，多個(gè)PD-1單抗藥物獲批上市，中國(guó)腫瘤治療正式進(jìn)入免疫時(shí)代。

2019年1月5日，CSCO（中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）- MSD 腫瘤免疫高峰論壇在上海舉行，現(xiàn)場(chǎng)大咖云集，暢談腫瘤免疫治療的發(fā)展和對(duì)中國(guó)癌癥患者的意義。在此期間，咚咚有幸采訪了兩位肺癌治療領(lǐng)域的專家張力和周彩存教授，就患者關(guān)注的一些關(guān)于PD-1單抗藥物使用和選擇的問題進(jìn)行了詳細(xì)的解答。

周彩存教授：同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長(zhǎng)、同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院腫瘤科主任

張力教授：CSCO免疫治療專委會(huì)候任主任委員、廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任

張力教授：在中國(guó)，大約30%-40%的非小細(xì)胞肺癌患者帶有驅(qū)動(dòng)基因突變，可以用靶向藥物治療，效果很好，這類患者的生存期已經(jīng)相當(dāng)長(zhǎng)，中位生存期超過兩年的很多。但是，對(duì)于那些無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者來(lái)說(shuō)，在沒有免疫治療之前，常規(guī)的治療就是化療，沒有別的選擇，患者的生存期比較短。

免疫治療的興起，讓這些無(wú)突變肺癌患者有了新的選擇，甚至可以直接一線使用。根據(jù)美國(guó)FDA的審批結(jié)果，這些患者可以一線直接使用免疫治療或者聯(lián)合化療，效果都比單獨(dú)使用化療好，可以顯著的延長(zhǎng)患者的生存期。所以，我非常期待免疫療法一線治療非小細(xì)胞肺癌這個(gè)適應(yīng)癥能夠迅速獲批，這是對(duì)于患者和我們臨床醫(yī)生來(lái)講，都是非常重要的，我們又多了一個(gè)武器。

帕博利珠單抗肺癌一線獲批總結(jié)

周彩存教授：對(duì)于PD-L1表達(dá)大于50%的患者來(lái)說(shuō)，免疫治療單用確實(shí)比化療好，PFS和OS都有改善，這是不爭(zhēng)的事實(shí)。但是病人一定要配合做活檢，以獲得腫瘤組織標(biāo)本來(lái)做PD-L1檢測(cè)。如果沒有組織標(biāo)本，做不了PD-L1檢測(cè)，這樣用單藥顯然不合適，因?yàn)镻D-L1檢測(cè)出TPS大于50%的病人只占很少一部分，大約有15%-20%。如果盲目一線使用PD-1單抗藥物，我覺得是不合適的。

而免疫治療+化療應(yīng)該是最簡(jiǎn)單的，醫(yī)生只要考慮患者的PS評(píng)分（身體功能狀態(tài)好壞），以及免疫治療禁忌癥就可以了。所以臨床決策更簡(jiǎn)單，聯(lián)合治療也可以讓絕大多數(shù)病人受益?；颊卟恍枰門MB，不管你PD-L1指標(biāo)的高、低還是不表達(dá)，聯(lián)合化療就有受益。

那么，如果一個(gè)患者的PD-L1高表達(dá)（TPS大于50%），使用免疫治療+化療是不是虧了？因?yàn)樗緛?lái)可以單藥的，聯(lián)合化療既增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也讓患者承受了更多的副作用。其實(shí)不是的，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)于PD-L1高表達(dá)患者，帕博利珠單抗+化療的OS的HR值是0.42（死亡風(fēng)險(xiǎn)降低58%），而單獨(dú)使用帕博利珠單抗的HR分別是0.62和0.69（死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低38%和31%）。這其實(shí)是告訴大家，即使PD-L1高表達(dá)，帕博利珠單抗+化療的效果也是最好的。

另外，針對(duì)PD-L1高表達(dá)患者，大家還要注意在KEYNOTE-042研究的OS曲線中，前幾個(gè)月我們看到帕博利珠單抗單獨(dú)使用的生存率低于化療，這提示部分患者單獨(dú)使用帕博利珠單抗可能出現(xiàn)超進(jìn)展，而在聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中就沒有這種現(xiàn)象。

Keynote-042臨床試驗(yàn)，患者的生存期曲線

所以，免疫治療單獨(dú)使用的條件很嚴(yán)格，要求患者必須PD-L1高表達(dá)；而免疫治療+化療的使用最簡(jiǎn)單，患者的受益也是最佳的。

張力教授：國(guó)外現(xiàn)在也認(rèn)為即使PD-L1大于50%的患者，如果腫瘤負(fù)荷比較大的話，他們也主張化療加上免疫治療，主要是希望患者不要錯(cuò)過從免疫治療當(dāng)中獲益的時(shí)機(jī)。

周彩存教授：只要驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，單用免疫治療的效果都不如化學(xué)治療，這是所有的研究都證實(shí)了。驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的病人，免疫單藥治療的有效率是很低的，但是聯(lián)合化療后是否有效，還需要進(jìn)一步探索。目前，IMpower 150研究顯示，EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性病人，在接受免疫聯(lián)合化療和合抗血管生成藥物，OS有很大的改善。

對(duì)于用過靶向治療失敗以后的患者，假如沒有T790M突變的話，我們看到免疫治療的客觀緩解率達(dá)到50%，這是個(gè)不錯(cuò)的結(jié)果。但是這個(gè)樣本量不大，我們需要三期臨床研究來(lái)加以證實(shí)。

張力教授：對(duì)，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有一個(gè)三期臨床試驗(yàn)，正在評(píng)估靶向藥耐藥的患者，使用免疫治療+化療的療效。PS：張教授提到的這個(gè)臨床試驗(yàn)請(qǐng)參考：靶向耐藥=窮途末路？PD-1抗體K藥+化療挑戰(zhàn)EGFR耐藥難題

周彩存教授：免疫治療一定要用在前面。因?yàn)閷?shí)際上化療反復(fù)用，會(huì)損傷我們的基礎(chǔ)免疫功能狀態(tài)。免疫和靶向不一樣，很多醫(yī)生說(shuō)，給病人用了PD-1/PD-L1單抗藥物效果并不怎么樣。我就問，你什么時(shí)候用呢。他說(shuō)病人躺在床上時(shí)用的，那怎么會(huì)有效呢？

免疫治療一定要基礎(chǔ)免疫功能狀態(tài)好的時(shí)候用，患者體內(nèi)一定要有足夠的免疫細(xì)胞。假如T細(xì)胞沒有了，DC細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也沒有了，用了免疫治療也沒有用。免疫治療一定要用得早。假如這個(gè)病人第一個(gè)周期打了化療，第二個(gè)周期這個(gè)病人問能否用免疫治療+化療，我覺得用上去也合適，沒有錯(cuò)；但是我不主張免疫治療用在最后，PS評(píng)分（患者功能狀態(tài)）也很差了，基礎(chǔ)免疫功能也很差了，白細(xì)胞升不上來(lái)了，你再用免疫治療的效果可能就不好了。

張力教授：完全同意。免疫治療往前推肯定是毫無(wú)疑問，甚至我們現(xiàn)在已經(jīng)用于三期或者手術(shù)后病人的輔助治療。病人狀況越好，免疫功能越強(qiáng)，免疫治療的效果越好。因?yàn)槲覀兪侵貑⑷梭w自身的免疫功能，如果這個(gè)病人已經(jīng)躺在床上了，本身的免疫功能已經(jīng)很弱了，重啟免疫系統(tǒng)功能的機(jī)會(huì)也就比較小了。

張力教授：從現(xiàn)有的證據(jù)看，是的。當(dāng)然剛才講了，如果是PD-L1高表達(dá)的患者，可以考慮單用免疫治療，當(dāng)然這個(gè)比例不高，在中國(guó)大概就是15%-20%。我們覺得大部分患者可能還是要用聯(lián)合的方法才能獲得生存獲益。同時(shí)，有些患者不太適合使用免疫治療，這些患者還是需要謹(jǐn)慎。

張力教授：根據(jù)國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn)，以下患者在使用免疫治療的時(shí)候需要慎重。第一，有自身免疫病的患者，PD-1單抗藥物可能導(dǎo)致自身免疫病加重；第二，器官移植患者，這類患者本來(lái)就需要用免疫抑制劑，你現(xiàn)在用PD-1單抗藥物增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，移植的器官可能會(huì)被排斥；第三，腦轉(zhuǎn)移患者，因?yàn)椴恢烂庖呦到y(tǒng)是否可以真的控制腦部病灶；第四，乙型肝炎和艾滋病的患者，排除這部分患者是因?yàn)槲覀冞€缺乏相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)，不能說(shuō)一定不能用。

除了以上四種情況，其他患者基本都可以考慮免疫治療。不過，有一點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)，并不是說(shuō)以上患者絕對(duì)不能用，有時(shí)候也需要具體情況具體分析，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和利弊。

周彩存教授：現(xiàn)在首先要看適應(yīng)癥，國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用了，才能在臨床上使用。如果國(guó)家不批，醫(yī)生在臨床上使用，這叫超適應(yīng)證使用，這是沒有法律保護(hù)的。這應(yīng)該是醫(yī)生做判斷的一個(gè)最重要的依據(jù)。

假如幾個(gè)PD-1單抗藥物都有獲批的適應(yīng)癥，那我們看什么呢？就看每個(gè)PD-1單抗藥物的療效了，其次看安全性，最后看價(jià)錢。

張力教授：我完全同意周教授的觀點(diǎn)。是否獲批了治療這個(gè)病的適應(yīng)癥很重要，如果獲批，意味著臨床應(yīng)用是有臨床試驗(yàn)證據(jù)作為依據(jù)的。另外，獲批適應(yīng)證也關(guān)系一個(gè)藥物會(huì)不會(huì)很快進(jìn)入醫(yī)保，也牽涉到一個(gè)慈善供藥的問題。中國(guó)各大藥廠都推出了慈善供藥的策略，你用夠幾個(gè)療程以后，如果有效就免費(fèi)了。這個(gè)免費(fèi)一定是在這個(gè)藥物的適應(yīng)癥之類。誰(shuí)拿到適應(yīng)癥，誰(shuí)才能推出慈善供藥。這也是為什么我們都強(qiáng)調(diào)藥物要有獲批適應(yīng)癥，適應(yīng)癥牽涉到以后慈善供藥的問題。

所以，我們完全同意周教授的觀點(diǎn)。一個(gè)是適應(yīng)癥（有效性）、安全性，第二就是價(jià)格。還有一個(gè)就是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，因?yàn)橛行┽t(yī)生用慣了哪一個(gè)藥就喜歡用哪一個(gè)藥。這都是臨床的用藥習(xí)慣，也是可以理解的。

張力教授：我們中心做過進(jìn)口PD-1單抗藥物的一期臨床，一共做了56個(gè)肺癌的患者。總體來(lái)講，從PK（藥代動(dòng)力學(xué)）、安全性等數(shù)據(jù)，我們看到的差別是不大的。我們也做了幾個(gè)國(guó)內(nèi)PD-1單抗的一期臨床研究，總體來(lái)講這幾個(gè)藥物的安全性數(shù)據(jù)與國(guó)外的研究結(jié)果差別應(yīng)該不會(huì)太大。

總 結(jié)

1：從兩位專家的觀點(diǎn)中，我們可以看出：免疫治療即將為無(wú)突變肺癌患者帶來(lái)一場(chǎng)革命，通過免疫聯(lián)合療法，這類患者將享受到前所未有的生存獲益，將肺癌變成慢性病，我們又多了一個(gè)利器。

2：可喜的是，兩位專家最關(guān)心的免疫治療+化療一線用于肺癌患者的適應(yīng)癥申請(qǐng)已經(jīng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局的受理，估計(jì)很快就能獲得批準(zhǔn)。一旦獲批，慈善贈(zèng)藥政策就可能很快落地，患者的支付壓力會(huì)顯著減輕。