一位37歲的青年白人男子來門診就診。該患者18歲的時(shí)候診斷為純合子家族性高膽固醇血癥，他父親42歲的時(shí)候死于大面積心肌梗死。

他有兩個(gè)叔叔先后在39歲和45歲時(shí)猝死。那時(shí)（18歲明確診斷時(shí)）他的LDL-C是13.71 mmol/L（530 mg/dl），他開始服用他汀，醫(yī)生建議他采用血漿分離術(shù)治療方案。

該患者自述服用他汀7個(gè)月以后自行停用，理由是“不喜歡服用他汀的感覺”。并且他也停止了接受血漿分離術(shù)的治療方案，因?yàn)樗看稳メt(yī)療中心接受治療需要3.5小時(shí)的車程，而且他的醫(yī)保只能報(bào)銷大約30%的費(fèi)用。?？漆t(yī)生鼓勵(lì)他考慮肝移植的建議，但是他拒絕了這一建議。

35歲的時(shí)候，他發(fā)生了下壁心肌梗死，在進(jìn)行心導(dǎo)管檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)他有彌漫性的多根多處的血管病變，他的左主干阻塞80%，回旋支近端阻塞75%，右冠中段完全閉塞。他接受了這三支血管的搭橋術(shù)，術(shù)后沒有并發(fā)癥出現(xiàn)。

請(qǐng)回答，該患者的家族性高膽固醇血癥與以下哪一種情況有關(guān)？

A 肝細(xì)胞LDL受體

B 載脂蛋白B

C LDL受體轉(zhuǎn)換蛋白-1

D PCSK9

E ATP結(jié)合子膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5/G8.

美國心臟病學(xué)會(huì)網(wǎng)站的答題投票選項(xiàng)

正確答案：F（選項(xiàng)A、B、C、D均正確）

答案解釋：

FH是一種常見的遺傳性疾病,為常染色體顯性遺傳。FH的發(fā)病因人群而異，有著不同的奠基者效應(yīng)^＊（with a variety of founder effects）雜合子FH(HeFH)和純合子（HoFH）的在人群中的發(fā)病率一般分別為1/500和1/100萬左右。

FH患者其機(jī)體清除循環(huán)中LDL-C的能力嚴(yán)重受損，同時(shí)還有可能并存其他病因。HoFH的經(jīng)典和最常見的病因是LDL-受體不表達(dá)或LDL受體表達(dá)嚴(yán)重缺陷，這就使得肝細(xì)胞攝取LDL顆粒的功能嚴(yán)重受損。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，僅LDL受體就有超過1700多個(gè)基因突變的位點(diǎn)，而且這一數(shù)字還在增加。

載脂蛋白B100 (ApoB100)是LDL顆粒與LDL受體結(jié)合的分子通道。ApoB基因缺陷與LDL受體親和力降低以及清除LDL顆粒的能力降低有關(guān)(家族性ApoB100基因缺陷)。LDL受體/LDL顆粒的結(jié)合物被肝細(xì)胞攝取的過程受肝細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)換蛋白-1影響。這種肝細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白受體轉(zhuǎn)換蛋白-1功能的缺失也會(huì)使得肝細(xì)胞攝取LDL顆粒的能力受損從而導(dǎo)致高膽固醇血癥，即常染色體隱性高膽固醇血癥。

PCSK9是一種調(diào)節(jié)LDL受體表達(dá)的分子。LDL受體和/LDL顆粒的復(fù)合物與PCSK9結(jié)合，這種復(fù)合物在溶酶體中被水解。如果LDL受體/LDL顆粒復(fù)合物未與PCSK9結(jié)合，則一旦LDL顆粒在肝細(xì)胞胞漿內(nèi)與LDL受體分離后，LDL受體就會(huì)被再次循環(huán)到肝細(xì)胞表面，重新開始LDL顆粒被攝取的另一個(gè)周期。

PCSK9表達(dá)增加導(dǎo)致LDL受體表達(dá)減少，使得LDL-C和LDL顆粒大幅度升高；相反，當(dāng)PCSK9基因功能多態(tài)性的缺失則LDL-C也明顯下降，其發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)隨之降低。

NPC1L1蛋白的作用是將膽固醇和植物甾醇泵入空腸細(xì)胞。在正常情況下，膽固醇被結(jié)合到乳糜微粒中，隨乳糜微粒分泌至腸外淋巴管中，然后通過胸導(dǎo)管進(jìn)入中央循環(huán)。植物甾醇通過ABCG5/G8甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)體泵入腸道腔內(nèi)進(jìn)行清除。β-谷固醇血癥與FH的癥狀極為相似，但β-谷固醇血癥與FH的致病基因不同，影響β-谷固醇代謝的ABCG5/G8缺陷，使得植物甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)回腸腔的功能下降，也可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)黃瘤以及早發(fā)的冠心病。因此高濃度的植物甾醇會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，其臨床癥狀與FH有相似之處。

名詞解釋（本詞條的解釋來自Wikipedia）：

奠基者效應(yīng)（foundereffects）：即創(chuàng)立者效應(yīng)，亦稱為建立者效應(yīng)或創(chuàng)始者效應(yīng)、始祖效應(yīng)，是遺傳漂變的一種形式，指由帶有親代群體中部分等位基因的少數(shù)個(gè)體重新建立新的群體，這個(gè)群體后來的數(shù)量雖然會(huì)增加，但因未與其他生物群體交配繁殖，彼此之間基因的差異性甚小。這種情形一般發(fā)生于對(duì)外隔絕的海島，或較為封閉的新開辟村落等。

有一個(gè)很好的例子可以解釋此現(xiàn)象：在委內(nèi)瑞拉的偏僻山村中，人們患上杭廷頓舞蹈癥的幾率大大高于外界。因?yàn)槭攀兰o(jì)初，一位帶有杭廷頓舞蹈癥基因的婦女，將自己的基因播撒在個(gè)別村民中。其后的歷史發(fā)展并沒有再介入新的基因，遂導(dǎo)致全村的人共享了這一病態(tài)基因。