《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前沿》組建了10余個生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用專業(yè)微信交流群，包括人工智能醫(yī)學(xué)應(yīng)用前沿，腫瘤（靶向治療和細(xì)胞免疫治療），單細(xì)胞測序醫(yī)學(xué)應(yīng)用，非編碼RNA與疾病，干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)，臨床基因組解讀與遺傳咨詢，基因編輯醫(yī)學(xué)應(yīng)用，表觀修飾醫(yī)學(xué)應(yīng)用，罕見病和單基因病，病原感染與宏基因組，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心腦血管疾病等。長按以下二維碼加微信（Precision_medcine），備注想加入的群或研究領(lǐng)域，再邀進(jìn)相關(guān)群，非誠勿擾。

人工智能（AI），特別是深度學(xué)習(xí)（Deep Learning），是開始用于醫(yī)學(xué)圖像和電子健康記錄解釋的主要技術(shù)工具之一。利用AI可以預(yù)測年齡和吸煙、血壓狀況甚至疾病風(fēng)險，AI在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用越來越廣泛，F(xiàn)DA甚至批準(zhǔn)了一種基于人工智能的設(shè)備來檢測某些與糖尿病相關(guān)的眼部問題。

2019年1月7日，Nature 旗下頂級醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 雜志同期刊登8篇論文，聚焦人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。其中1項研究表明，與基于臨床研究數(shù)據(jù)中開發(fā)的人工智能算法，基于糖尿病電子健康檔案數(shù)據(jù)的算法模型，對糖尿病慢性腎病早期風(fēng)險預(yù)測具有更高效的的性能。這是一項非常有意思和有意義的研究，因此《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前沿》團(tuán)隊對該研究的全文進(jìn)行了精細(xì)的編譯和解讀。

人工智能化的診斷、治療建議和醫(yī)療風(fēng)險預(yù)測是一項基于專門的、嚴(yán)格控制的臨床試驗。然而，現(xiàn)實世界中存在大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量的增加是以犧牲完整性、一致性和控制為代價的。近日，來自羅氏公司的科學(xué)家的一個比較研究案例的表明，與基于臨床研究數(shù)據(jù)相比，基于糖尿病電子健康檔案數(shù)據(jù)的人工智能算法模型可以更有效的預(yù)測糖尿病相關(guān)慢性腎病的早期風(fēng)險 [24]。該研究成果2019年1月7日在國際醫(yī)學(xué)頂級期刊《Nature Medicine》在線發(fā)表，題名為《基于糖尿病電子健康檔案數(shù)據(jù)可以更有效的預(yù)測糖尿病相關(guān)慢性腎病的早期風(fēng)險》（《Predicting the early risk of chronic kidney disease in patients with diabetes using real-world data》）的論文 [24]。

對照臨床試驗是目前醫(yī)學(xué)決策的黃金標(biāo)準(zhǔn)。這些對照臨床試驗通常在一個理想的環(huán)境中進(jìn)行，包括預(yù)先選擇的人群、驗證的臨床數(shù)據(jù)條目，有時還包括較短的觀察時間窗。因此，從擴(kuò)大原始臨床研究數(shù)據(jù)的范圍推斷出的結(jié)果不一定能揭示現(xiàn)實世界人群在療效和有效性方面的最佳途徑 [1]。生物醫(yī)學(xué)中大數(shù)據(jù)的可用性 [2,3]，以及數(shù)據(jù)挖掘、分析和建模方面的改進(jìn)[4]，引發(fā)了越來越多對現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)證據(jù)如電子健康檔案數(shù)據(jù)的研究，促進(jìn)了個性化和基于結(jié)果的醫(yī)療保健 [5,6]。糖尿病是一種非常普遍的葡萄糖代謝紊亂病癥 [7]。最近的一項研究表明，利用標(biāo)記好的數(shù)據(jù)開發(fā)糖尿病預(yù)測模型是有好處的。電子健康檔案(EHRs)結(jié)合深度特征學(xué)習(xí)和監(jiān)督分類方案已被用來預(yù)測糖尿病和其他疾病的發(fā)生 [8]。

糖尿病微血管長期并發(fā)癥的慢性腎病(CKD)作為一個醫(yī)學(xué)，社會和經(jīng)濟(jì)方面的重大疾病 [9-11]，研究人員在本項研究中，對來自糖尿病相關(guān)的慢性腎病患者的臨床研究數(shù)據(jù)和真實數(shù)據(jù)(RWD)如電子健康檔案數(shù)據(jù)的算法進(jìn)行了直接比較。(參見原文補充材料表1)。

研究人員從IBM Explorys數(shù)據(jù)庫 [12] 中檢索了417912名糖尿病患者(1型和2型)的電子健康檔案(EHRs)數(shù)據(jù)(見原文補充材料圖1)，每個人的電子健康檔案數(shù)據(jù)從首次診斷糖尿病前2年開始，一直持續(xù)到診斷后的第3年。本研究使用的是數(shù)據(jù)驅(qū)動的、醫(yī)學(xué)支持的特征選擇策略，而不是Miotto等人的Deep Patient策略 [8]，因為Deep Patient是一種無監(jiān)督的特征選擇方法，最適合使用數(shù)百個特征對多種疾病進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測。相比之下，羅氏/IBM的方法使用有監(jiān)督的方法，選擇有限數(shù)量的特性并針對單一疾病進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測。

基于上面提到的數(shù)據(jù)驅(qū)動的、醫(yī)學(xué)支持的特征選擇策略，研究人員選擇了年齡、體重指數(shù)、腎小球濾過率以及肌酐、白蛋白、葡萄糖和血紅蛋白(HbA1C)的濃度這7個臨床特征，作為慢性腎病重要的預(yù)測指標(biāo)。利用這7個臨床特征，研究人員特意選擇邏輯回歸作為訓(xùn)練方法 [13]，而不是像深度學(xué)習(xí)這樣的黑箱方法[14]，因為這更有利于對數(shù)據(jù)驅(qū)動的分析進(jìn)行醫(yī)學(xué)解釋。訓(xùn)練結(jié)束后，研究人員使用同一數(shù)據(jù)庫中另外104,504個個體的獨立樣本數(shù)據(jù)集進(jìn)行獨立驗證。此外，羅氏/IBM算法還使用了印第安納患者護(hù)理網(wǎng)絡(luò)(INPC)數(shù)據(jù)庫 [15] 中82912名的2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行獨立驗證。值得注意的是，這些提取的數(shù)據(jù)集構(gòu)成了迄今為止用于研究糖尿病長期并發(fā)癥慢性腎病的最大真實數(shù)據(jù)(RWD)基礎(chǔ)。

接受者操作特征曲線(AUC)下的面積經(jīng)常被用來評估臨床標(biāo)記特征的算法 [16] 以及機(jī)器學(xué)習(xí)算法的預(yù)測性能 [17]。當(dāng)使用總體獨立數(shù)據(jù)驗證時，在使用7個優(yōu)先級臨床特征對Roche/IBM模型進(jìn)行訓(xùn)練后，該Roche/IBM模型預(yù)測算法的AUC為0.7937(95%置信區(qū)間，0.790,0.797)(Explorys數(shù)據(jù)集：AUC = 0.761; 印第安納患者護(hù)理網(wǎng)絡(luò)(INPC)數(shù)據(jù)集：AUC = 0.831)。 (參見原文補充材料表2)。

此外，進(jìn)一步研究顯示羅氏/ IBM分類結(jié)果在1型和2型糖尿病患者之間的預(yù)測性能差異值為|Δ(AUC) |≤0.034(參見原文補充材料表3),性別預(yù)測性能差異值偏好性|Δ(AUC) |≤0.025(參見原文補充材料表4)。

進(jìn)一步的分析表明，臨床特征數(shù)量的增加只會對AUC產(chǎn)生很小的改善 (10個臨床特征，0.7939;12個臨床特征, 0.7967)。

雖然年齡被認(rèn)為是腎功能的主要因素之一，但單純以年齡為指標(biāo)的logistic回歸算法，使用印第安納患者護(hù)理網(wǎng)絡(luò)(INPC)數(shù)據(jù)庫隊列的數(shù)據(jù)集驗證，AUC只有0.712(0.707,0.717)。有趣的是，反過來，如果不考慮個體的年齡(即代之以隊列年齡的平均值)，那么預(yù)測的AUC只會降低0.023，從AUC = 0.831(0.827, 0.836)降到AUC =0.808(0.802, 0.813)?；谟〉诎布{患者護(hù)理網(wǎng)絡(luò)(INPC)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，Roche/IBM算法遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單純基于血紅蛋白（HbA1C）的簡單風(fēng)險分層模型 [18] (AUC = 0.483 (0.477, 0.489)）（參見原文補充材料圖2)。

研究人員將該羅氏/IBM算法也與已發(fā)表的算法 [19-22] 進(jìn)行了比較，這些算法基于訓(xùn)練的數(shù)據(jù)主要來源于以下臨床研究，如ONTARGET、ORIGIN、RENAAL和advancedstudies(需要注意的是，創(chuàng)建預(yù)測算法并不是這些臨床研究的主要目標(biāo))。羅氏/IBM算法優(yōu)先分類的特征與文獻(xiàn)報道的特征相似(參見原文補充材料表5)。在所有真實數(shù)據(jù)(RWD)隊列中，羅氏/IBM算法的分類效果優(yōu)于以上已發(fā)布的其他文獻(xiàn)算法 (圖1a)。此外，羅氏/IBM算法比以上已發(fā)布的文獻(xiàn)算法表現(xiàn)更好，即使是根據(jù)個別文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)具體選擇子隊列 (圖1b)。

圖1 不同預(yù)測算法結(jié)果的比較 

進(jìn)一步分析表明慢性腎病結(jié)果的準(zhǔn)確性、嚴(yán)重程度的差異不能充分解釋AUC的差異。為了分析實際機(jī)器學(xué)習(xí)方法的影響，在INPC數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練了用于二值分類的隨機(jī)森林模型 [23]。隨機(jī)森林模型對7個特征模型和35個特征模型的AUC分別為0.833(0.824,0.841)和0.849(0.841,0.857)，而INPC數(shù)據(jù)集特異性logistic回歸模型(7個臨床特征，AUC= 0.827(0.818, 0.835)。從概念上講，當(dāng)應(yīng)用于獨立的驗證數(shù)據(jù)集時，樣本容量的增加會提高訓(xùn)練能力，并獲得更具代表性的結(jié)果(圖2a)。考慮到已發(fā)表的算法 [19-22] 用于訓(xùn)練的臨床研究數(shù)據(jù)通常涉及大約10 ⁴名患者。然而,訓(xùn)練集抽≥103個代表樣本以及進(jìn)一步分析的基礎(chǔ)上,我們得出結(jié)論,訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的數(shù)量不是羅氏/IBM算法預(yù)測性能優(yōu)越于其他已發(fā)表算法的主要原因(參見原文補充材料圖3和補充材料表6)。

與臨床試驗數(shù)據(jù)的預(yù)測分析算法相比，Roche/IBM算法使用真實數(shù)據(jù)(RWD)集進(jìn)行訓(xùn)練，是與已發(fā)布的基于臨床研究數(shù)據(jù)的其他預(yù)測算法的一個主要的差異。缺失數(shù)據(jù)的歸類算法算提供了一個典型的真實世界數(shù)據(jù)(RWD)隊列預(yù)測分析的例子，而在臨床試驗數(shù)據(jù)的預(yù)測分析算法是一個微妙的平均值。臨床試驗數(shù)據(jù)的預(yù)測分析算法分類準(zhǔn)確率隨著注入數(shù)據(jù)比例的增加而迅速下降，而Roche/IBM算法即使在注入數(shù)據(jù)比例較高的情況下，其穩(wěn)定性也要高得多 (圖2b和參見原文補充材料表7)。

圖 2 研究樣本量的作用和對樣本的歸一化

最后，基于以上的研究結(jié)果，研究人員得出結(jié)論，至少在目前的例子中，使用真實數(shù)據(jù)(RWD)如電子病歷健康數(shù)據(jù)的預(yù)測分析算法的訓(xùn)練與使用臨床試驗數(shù)據(jù)的預(yù)測分析算法相比，可以達(dá)到同等甚至更高的準(zhǔn)確性，但在推廣這些結(jié)論之前，我們還需要對其他數(shù)據(jù)集進(jìn)行進(jìn)一步的測試。該研究推測真實數(shù)據(jù)(RWD)的多樣性使得預(yù)測算法更適合于泛化。這些發(fā)現(xiàn)可能會點燃關(guān)于醫(yī)學(xué)證據(jù)未來的根本性辯論 [5]，即對有限數(shù)量的患者進(jìn)行超出原始目標(biāo)的探索性分析和數(shù)據(jù)解釋，可能有朝一日會被RWD驅(qū)動的風(fēng)險評估所增強(qiáng)，或在特定情況下，甚至部分被RWD驅(qū)動的風(fēng)險評估所取代。

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