中華血液學(xué)雜志2018年5月第39卷第5期

作者：

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組 

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)
中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組

一、概述

B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。˙-CLPD）是一組累及外周血和骨髓的成熟B細(xì)胞克隆增殖性疾病，其診斷與鑒別診斷一直是臨床工作中的難點(diǎn)。自《中國(guó) B 細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷專(zhuān)家共識(shí)（2014年版）》發(fā)布以來(lái)，B-CLPD一些亞型的診斷更加細(xì)化，WHO 更新的造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)已發(fā)表，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)與中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組組織國(guó)內(nèi)相關(guān)的血液腫瘤學(xué)與血液病理學(xué)專(zhuān)家經(jīng)過(guò)多次討論，對(duì)這一共識(shí)進(jìn)行了更新修訂，以符合臨床實(shí)際需求。

（一）定義
本共識(shí)所指 B-CLPD 是臨床上以外周血/骨髓成熟B細(xì)胞克隆性增殖為主要特征，并通過(guò)外周血/骨髓的形態(tài)學(xué)、免疫表型及細(xì)胞/分子遺傳學(xué)檢測(cè)可以診斷的一組成熟B淋巴增殖性疾?。ū?）

（二）B-CLPD共同特征：

1. 臨床特征：

中老年發(fā)??；臨床進(jìn)展緩慢，多數(shù)呈惰性病程［大多套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）及B-幼稚淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL）除外］；可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化；治療后可緩解，但難以治愈。

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2. 形態(tài)學(xué)：

以小到中等大小的成熟淋巴細(xì)胞為主，部分可見(jiàn)核仁。

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3. 免疫表型：

表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）單一輕鏈（κ或λ）。

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4. 基因重排：

存在免疫球蛋白重鏈（IgH）和（或）輕鏈（IgL）基因重排。

二、各主要B-CLPD的臨床特征

（一）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/ 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）

CLL/SLL為最常見(jiàn)的B-CLPD，以小淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。中位發(fā)病年齡60~75 歲，男、女比例為2∶1。2016 WHO分型規(guī)定 CLL 診斷標(biāo)準(zhǔn)之一為外周血單克隆 B 淋巴細(xì)胞≥5×10e9/L，如果沒(méi)有髓外病變，在 B 淋巴細(xì)胞＜5×10e9/L時(shí)即使存在血細(xì)胞減少或疾病相關(guān)癥狀也不診斷CLL；2008年國(guó)際CLL工作組則明確規(guī)定，外周血 B 淋巴細(xì)胞＜5×10e9/L，如存在 CLL 細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓所致的血細(xì)胞減少時(shí)診斷為 CLL。國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)專(zhuān)家也認(rèn)為這種情況在排除其他原因?qū)е碌难?xì)胞減少后，其臨床意義及治療同CLL，因此應(yīng)診斷為 CLL。

SLL 指非白血病患者，具有 CLL 的組織形態(tài)與免疫表型特征，主要累及淋巴結(jié)和（或）肝、脾及骨髓，但外周血 B 淋巴細(xì)胞＜5×10e9/L。SLL 的診斷應(yīng)經(jīng)淋巴結(jié)活檢組織病理學(xué)檢查證實(shí)。
單克隆 B 淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）是指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞，并排除CLL/SLL與其他B-CLPD。免疫分型顯示B細(xì)胞克隆性異常，外周血 B 淋巴細(xì)胞＜5×10e9/L，無(wú)肝脾淋巴結(jié)腫大（所有淋巴結(jié)＜1.5 cm）、無(wú)貧血及血小板減少、無(wú) B-CLPD 的其他臨床癥狀。MBL 多數(shù)為CLL表型，但也存在其他表型的MBL。CLL表型的MBL，依據(jù)外周血克隆性B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分為低計(jì)數(shù)型 MBL（＜0.5×10e9/L）和高計(jì)數(shù)型 MBL（≥0.5×10e9/L）。低計(jì)數(shù)型 MBL 很少進(jìn)展，不需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。而高計(jì)數(shù)型MBL生物學(xué)特性與CLL Rai 0期患者類(lèi)似，應(yīng)該每年常規(guī)隨訪1次。

（二）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）：

MCL是一種B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），中位發(fā)病年齡60～70歲，男女比例為2～4∶1。多數(shù)患者診斷時(shí)即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），結(jié)外播散常見(jiàn)（消化道、骨髓、外周血），t(11;14)(q13;q32)為特征性遺傳學(xué)異常。MCL多呈侵襲性，預(yù)后不良。少部分患者臨床上惰性起病，常表現(xiàn)為外周血和骨髓淋巴細(xì)胞增多（以成熟小淋巴細(xì)胞為主），常有脾大，而無(wú)淋巴結(jié)腫大，Ki-67＜10%；除t(11;14)(q13;q32)外無(wú)其他染色體異常，多數(shù)為免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變型，無(wú)TP53基因突變或缺失，不表達(dá)SOX11。現(xiàn)在稱(chēng)為白血病性非結(jié)性MCL，早期也可以采取觀察等待的策略。

（三）邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）：

MZL包括脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤，其中 MALT 淋巴瘤最常見(jiàn)，但以B-CLPD為表現(xiàn)者以SMZL最多，其次為NMZL。
SMZL患者50歲以上者多見(jiàn)，男女發(fā)病率無(wú)差異。SMZL最顯著的特征為脾大，脾門(mén)淋巴結(jié)常受累，一般不累及淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織，大多數(shù)SMZL 患者存在外周血和骨髓受累。1/3 的患者存在單克隆免疫球蛋白。對(duì)于 CD5 陰性難以分類(lèi)的B-CLPD，特別是脾臟明顯腫大而無(wú)淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)考慮 SMZL。確診 SMZL 需要進(jìn)行脾臟組織病理學(xué)檢查，同時(shí) CLL 免疫表型積分系統(tǒng)積分≤2分；當(dāng)不能獲得脾臟組織時(shí)，典型血液和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)+免疫表型（CLL 免疫表型積分系統(tǒng)積
分≤2 分）+ 竇內(nèi) CD20 陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)也可以作為SMZL 的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，但常需要與其他類(lèi)型B-CLPD仔細(xì)鑒別，有時(shí)難以確診。
NMZL 發(fā)病年齡相對(duì)年輕，女性多見(jiàn)，表現(xiàn)為局部或全身淋巴結(jié)腫大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴結(jié)外部位和脾臟受累，其診斷需要進(jìn)行淋巴結(jié)病理學(xué)檢查。部分患者同時(shí)存在淋巴結(jié)及脾臟腫大，使精確診斷更加困難。如果僅有脾門(mén)或脾臟周?chē)馨徒Y(jié)腫大，可以診斷為 SMZL，否則一般按照 NMZL診治。
結(jié)外MALT淋巴瘤中位發(fā)病年齡60歲，女性發(fā)病率稍高于男性。該病經(jīng)常累及胃腸道、肺、眼附屬器等黏膜組織，很少累及骨髓和外周血，其診斷需要進(jìn)行相應(yīng)部位組織病理學(xué)檢查。

（四）毛細(xì)胞白血?。℉CL）：

HCL 是一種少見(jiàn)的 B-CLPD，中位發(fā)病年齡60～70 歲，男女比例為 5∶1。1/4 的患者可無(wú)癥狀，多數(shù)患者無(wú)淋巴結(jié)腫大，最突出的特征是脾大和全血細(xì)胞減少，骨髓易“干抽”，外周血、骨髓或肝脾中可見(jiàn)細(xì)胞胞質(zhì)突起的“毛細(xì)胞”。白細(xì)胞計(jì)數(shù)很少超過(guò)10×10e9/L，且伴有單核細(xì)胞減少。

（五）脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，不能分類(lèi)：

2008 年 WHO 淋 巴 腫 瘤 分 型 將 毛 細(xì) 胞 白 血病-變異型（HCL-V）和脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤（SDRPSBCL）暫定為脾 B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病不能分類(lèi)。2016 版 WHO 分型仍維持原狀。

HCL-V和 SDRPSBCL 臨床較罕見(jiàn)，有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征，常表現(xiàn)為脾大。HCL-V 外周血淋巴細(xì)胞增多 ，常需要與其他B-CLPD尤其HCL鑒別，而SDRPSBCL外周血淋巴細(xì)胞常無(wú)增多，主要表現(xiàn)為脾大，診斷需要進(jìn)行脾臟病理學(xué)檢查。

（六）B-幼淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL）：

B-PLL是一種在形態(tài)、分化程度及治療方面不同于急、慢性淋巴細(xì)胞白血病的 B-CLPD。中位發(fā)病年齡70歲，男女比例為1.5～2.0∶1?；颊咄庵苎字闪馨图?xì)胞占淋巴細(xì)胞比例≥55%。發(fā)熱、體重下降及脾大常見(jiàn)。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)常明顯增高，貧血及血小板減少常見(jiàn)。

（七）濾泡淋巴瘤（FL）：

FL是一種較常見(jiàn)的惰性NHL，來(lái)源于淋巴結(jié)的生發(fā)中心，中位發(fā)病年齡60-70歲，20 歲以下罕見(jiàn)。多數(shù)患者診斷時(shí)即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ期），主要侵犯淋巴結(jié)、脾、骨髓和外周血，多伴有t(14;18)(q32;q21)遺傳學(xué)異常。

（八）淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）：

LPL/WM是一種漿細(xì)胞樣淋巴增殖性疾病，典型者由腫瘤性小B細(xì)胞、漿樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，中位發(fā)病年齡60歲，常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)和脾腫大。大多數(shù)患者伴有單克隆免疫球蛋白增多，絕大多數(shù)為 IgM型，此時(shí)診斷為華氏巨球蛋白血癥（WM）。

三、診斷與鑒別診斷

（一）根據(jù)各亞型的上述臨床特征進(jìn)行診斷與鑒別診斷

1. 淋巴結(jié)/脾腫大：

各種類(lèi)型均可出現(xiàn)，但出現(xiàn)頻率及嚴(yán)重程度在各亞型之間有一定差異，并與病程早晚有關(guān)。如上所述，SMZL、HCL、HCL-V和B-PLL 患者往往有明顯的脾腫大，其次是 MCL、CLL 和 FL 患者。常出現(xiàn)明顯淋巴結(jié)腫大者包括MCL、FL、NMZL 和 CLL/SLL，而 LPL/WM 患者往往脾臟和淋巴結(jié)腫大都不明顯。

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2. 血常規(guī)：

包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類(lèi)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)等，明確是否存在白細(xì)胞（尤其淋巴細(xì)胞）增多、貧血和血小板減少。CLL、MCL、SMZL和B-PLL患者多數(shù)白細(xì)胞顯著升高，以成熟淋巴細(xì)胞為主，貧血或血小板減少晚期才出現(xiàn)，而HCL和LPL/WM患者常白細(xì)胞正?；蚪档停贁?shù)升高，多見(jiàn)貧血和血小板減少。

（二）B細(xì)胞克隆性的確定

確認(rèn)單克隆性對(duì)于B-CLPD的診斷至關(guān)重要，克隆性檢測(cè)的常用方法包括：

1. 流式細(xì)胞術(shù)：

主要通過(guò)檢測(cè) B 細(xì)胞 sIg 輕鏈限制性表達(dá)明確克隆性。惡性成熟 B 細(xì)胞的免疫表型特征為 sIg 輕鏈限制性表達(dá)和抗原異常表達(dá)。當(dāng)κ/λ＞3∶1 或＜0.3∶1 時(shí)提示單克隆性。少數(shù)B-CLPD 患者不表達(dá)κ和λ（CD19 陽(yáng)性且 sIg 陰性細(xì)胞＞25%），也提示B細(xì)胞的單克隆性，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行IgH/IgL基因重排檢測(cè)。

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2. 遺傳學(xué)：

常規(guī)染色體核型分析及熒光原位雜交（FISH）技術(shù)檢測(cè)克隆性染色體異常。

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3. 分子生物學(xué)：

PCR檢測(cè)IgH、Igκ、Igλ基因重排可判斷B細(xì)胞存在克隆性異常。

（三）淋巴結(jié)或脾臟等組織病理學(xué)

對(duì)于有表淺淋巴結(jié)腫大、易手術(shù)切除的患者，除CLL和HCL可以根據(jù)典型的免疫表型確診無(wú)需手術(shù)外，其他類(lèi)型均建議淋巴結(jié)切除，以淋巴結(jié)病理學(xué)檢查作為診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)。CLL 免疫表型典型時(shí)，不必進(jìn)行淋巴結(jié)活檢；HCL 也可不依賴(lài)組織病理學(xué)檢查，根據(jù)免疫表型和分子遺傳學(xué)檢查進(jìn)行診斷。脾臟病理學(xué)檢查是確診 SMZL 的最可靠依據(jù)，而 SDRPSBCL 只能依靠脾臟病理學(xué)檢查進(jìn)行診斷。

（四）細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓病理學(xué)

骨髓活檢和細(xì)胞涂片（骨髓 + 外周血）是B-CLPD的常規(guī)檢查項(xiàng)目，部分B-CLPD具有一定的形態(tài)學(xué)特征，包括CLL、FL、HCL和LPL等，但由于形態(tài)變異較大，不能作為確診依據(jù)。骨髓病理學(xué)檢查中腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)模式以及免疫組織化學(xué)（IHC）結(jié)果可以對(duì)診斷和鑒別診斷提供依據(jù)，如 MCL cyclin D1 陽(yáng)性，HCL Anexin A1 陽(yáng)性等。但因骨髓浸潤(rùn)模式與淋巴瘤類(lèi)型并沒(méi)有一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，其組織形態(tài)也失去了淋巴結(jié)的組織形態(tài)特征，且骨髓切片由于需要脫鈣等處理，影響了抗原修復(fù)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)假陰性，因此其價(jià)值也需要具體分析。

1. CLL：

典型的CLL在涂片上一般包括三類(lèi)細(xì)胞（外周血涂片優(yōu)于骨髓涂片）：

①成熟小淋巴細(xì)胞；

②中等大小帶有明顯核仁的淋巴細(xì)胞（副免疫母細(xì)胞或者幼稚淋巴細(xì)胞）（比例＜55%）；

③涂抹細(xì)胞。

骨髓活檢可見(jiàn)間質(zhì)、結(jié)節(jié)或彌漫性浸潤(rùn)，細(xì)胞核小、圓形，染色質(zhì)呈顆粒狀。

【下圖為小編補(bǔ)充】慢性淋巴白血病的典型細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)：

以成熟小淋巴細(xì)胞為主，涂抹細(xì)胞也明顯增多。

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2. MCL：

細(xì)胞中等大小，核邊緣明顯不規(guī)則或有切跡，類(lèi)似于生發(fā)中心的中心細(xì)胞。少數(shù)形態(tài)學(xué)亞型類(lèi)似于原始細(xì)胞或多形細(xì)胞，必須與PLL、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）鑒別。極少數(shù)形態(tài)學(xué)類(lèi)似于CLL 細(xì)胞，甚至免疫表型為 CD5+CD23+，故檢測(cè)cyclin D1陽(yáng)性或t(11;14)(q13;q32)至關(guān)重要。

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3. SMZL：

成熟小淋巴細(xì)胞，但體積較正常淋巴細(xì)胞和CLL細(xì)胞稍大，無(wú)核仁，少數(shù)可出現(xiàn)具有特征性的極性絨毛。骨髓活檢可見(jiàn)竇內(nèi)浸潤(rùn)或結(jié)節(jié)樣的間質(zhì)性浸潤(rùn)。

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4. HCL：

細(xì)胞表面有絨毛狀突起，細(xì)胞中等大小，染色質(zhì)略顯疏松，核仁缺少或模糊，大量淺藍(lán)色胞質(zhì)，呈現(xiàn)為特征性的煎雞蛋樣。骨髓穿刺常為“干抽”。骨髓活檢顯示間質(zhì)浸潤(rùn)，大面積的彌漫性骨髓侵犯少見(jiàn)，網(wǎng)硬蛋白纖維可增加。

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5. HCL-V：

細(xì)胞常有明顯的核仁和曲核，也呈現(xiàn)“毛細(xì)胞”形態(tài)。

【下圖為小編補(bǔ)充】SMZL、HCL、HCL-V的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)：

ABC：毛細(xì)胞白血病時(shí)可見(jiàn)的三種毛細(xì)胞；

D：毛細(xì)胞白血病的腫瘤細(xì)胞通常為酸性磷酸酶染色強(qiáng)陽(yáng)性，且不被酒石酸抑制；

E：脾邊緣區(qū)淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞；

F：毛細(xì)胞白血病-變異型的腫瘤細(xì)胞。

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6. B-PLL：

細(xì)胞中等大小，胞質(zhì)量少呈淡藍(lán)色，有一個(gè)明顯的核仁。骨髓侵犯以間質(zhì)或結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)為主。形態(tài)學(xué)與CLL的幼稚淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、MCL母細(xì)胞變異型區(qū)分困難，需要依賴(lài)于免疫分型和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。

【下圖為小編補(bǔ)充】B-PLL的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)：

G為外周血，H為骨髓。

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7. FL：

小淋巴細(xì)胞，細(xì)胞核伴有切跡或凹裂。骨髓活檢呈骨小梁旁浸潤(rùn)。

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8. LPL/WM：

由小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，經(jīng)?？梢?jiàn)增多的肥大細(xì)胞。部分胞質(zhì)內(nèi)（Russell小體）或者細(xì)胞核內(nèi)（Dutcher小體）的PAS陽(yáng)性的球形包涵體。骨髓活檢可見(jiàn)間質(zhì)、結(jié)節(jié)或彌漫性浸潤(rùn)，典型的呈小梁旁聚集。

（五）免疫分型

采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行免疫表型分析是B-CLPD診斷和鑒別診斷的主要方法。常用免疫標(biāo)志包括：白細(xì)胞共同抗原CD45，成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79b 和 sIg，前體 B 細(xì)胞相關(guān)抗原CD34 和 TdT，生 發(fā) 中 心 抗 原 CD10，以 及 CD5、CD23、FMC7、CD11c、CD25、CD103、CD123、CD38、CD138和CD200等。另外病理的免疫表型特征也有重要價(jià)值。
1. 慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）：

CD19 陽(yáng)性，特征為 CD5 和 CD23 與CD19共表達(dá)，CD200在CLL高表達(dá)，但CD20和sIg弱表達(dá)，FMC7、CD22和CD79b常陰性或弱表達(dá)，不表達(dá)cyclin D1（IHC）與CD10。可根據(jù)RMH（RoyalMarsden Hospital）免疫標(biāo)志積分與其他B-CLPD鑒別（表2）

CLL 4~5 分，其他B-CLPD 0~2 分, 積分3 分時(shí)建議進(jìn)行FISH 檢測(cè)除外MCL等，并參考CD200、CD43 的表達(dá)情況。另外，LEF1 在 CLL 陽(yáng)性、MCL陰性也有助于鑒別。

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2. 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)：

表達(dá)成熟 B 細(xì)胞相關(guān)抗原，同時(shí)表達(dá)CD5和cyclin D1，CD10、CD23（25%弱陽(yáng)性）和Bcl-6常陰性。CD20、CD79b 和 sIg 表達(dá)比 CLL 強(qiáng)，且CD23陰性、CD200陰性、FMC7陽(yáng)性，可以與CLL相鑒別

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3. 脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）：

表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原，但無(wú)特異性抗原表達(dá)。CD5、CD23一般為陰性，但5%～20%可出現(xiàn)陽(yáng)性，且一般不會(huì)同時(shí)陽(yáng)性，CD10 陰性，采用CLL免疫積分標(biāo)準(zhǔn)≤2分，CD79b、FMC7和sIg表達(dá)強(qiáng)度明顯高于CLL。CD5和CD23陰性可與CLL鑒別；cyclin D1和CD5陰性可與MCL鑒別；CD103和 Annexin A1（IHC）陰性可與 HCL 鑒別；CD10 和Bcl-6（IHC）陰性可與FL鑒別。

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4. 毛細(xì)胞白血?。℉CL）：

表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原，且CD20和CD22 強(qiáng)陽(yáng)性。HCL 細(xì)胞 CD11c 和 CD25 強(qiáng)陽(yáng)性，CD103、CD123、CD200、FMC7 和 sIg 陽(yáng)性，Annexin A1（IHC）在 HCL 特異性表達(dá)。CD5、CD10、CD23和 CD43 陰性。CD25、CD123 和 Annexin A1 陽(yáng)性，與HCL-V鑒別。

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5. 脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，不能分類(lèi)：

HCL-V表達(dá)成熟 B 細(xì)胞相關(guān)抗原，CD11c 和 FMC7 陽(yáng)性，CD103陽(yáng)性或陰性，但CD25、CD123和Annexin A1（IHC）陰性。SDRPSBCL也表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原，該診斷是病理學(xué)診斷，必須有脾臟切除標(biāo)本。免疫表型CD11c、CD25、CD123 和 Annexin A1（IHC）常為陰性。

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6. B-幼淋巴細(xì)胞白血病（B-PLL）：

表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原，FMC7陽(yáng)性，CD5和CD23大多陰性，少數(shù)CD5和CD23陽(yáng)性，CD11c、CD25和CD103陰性。

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7. 濾泡淋巴瘤（FL）：

表達(dá)成熟 B 細(xì)胞相關(guān)抗原，生發(fā)中心抗原CD10、Bcl-2（IHC）和Bcl-6（IHC）陽(yáng)性，部分患者CD23陽(yáng)性。

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8. 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）：

常分為兩群細(xì)胞，B細(xì)胞表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原與MZL基本相同，可以有 CD5 或
CD23弱表達(dá)。漿細(xì)胞群CD38和CD138陽(yáng)性，一般CD19陽(yáng)性，CD56陰性，與正常漿細(xì)胞表型一致，但輕鏈呈限制性表達(dá)。腫瘤細(xì)胞表面和一些細(xì)胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表達(dá)IgD。

（六）細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)
細(xì)胞遺傳學(xué)：采用常規(guī)染色體核型分析及FISH進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢查。FISH常用探針包括針對(duì)13q14、11q23（ATM）、17p13（p53）的DNA特異性探針，3 和 12 號(hào)染色體著絲粒探針，以及 t(11;14)(q13;q32)和t(14;18)(q32;q21)雙色雙融合探針等。
分子生物學(xué)：采用PCR（或聯(lián)合DNA序列測(cè)序）檢測(cè)BRAF V600E和MYD88 L265P突變等，二代測(cè)序技術(shù)（NGS）同時(shí)檢測(cè)多個(gè)具有診斷和預(yù)后意義的基因突變，如TP53、ATM、SF3B1、BRAF、MYD88、NOTCH1、NOTCH2、PTPRD、EZH2、CREBBP、KMT2D（MLL2）、KMT2C（MLL3）、MAP2K1、KLF2、CCND1、CXCR4、PLCγ2、BTK等。
B-CLPD各型常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)特征如下：
1. CLL：

采用FISH技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)大約80%的CLL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常 ，包括：del（13q14）、+ 12、del（11q22.3）、del（17p13）和del（6q23）等。NGS檢查也發(fā)現(xiàn)多種分子遺傳學(xué)突變，包括SF3B1、ATM、NTOCH1、BIRC3和TP53等，但這些異常可出現(xiàn)于其他B-CLPD類(lèi)型，不能作為鑒別診斷依據(jù)。

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2. MCL：

t(11;14)(q13;q32)是特征性的染色體異常。FISH 是檢測(cè)t(11;14)(q13;q32)的理想技術(shù)（敏感性為 80%～100%），常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)t(11;14)(q13;q32)敏感性為 50%～75%，PCR 的敏感性?xún)H為30%～50%。少數(shù)患者陰性，部分患者是由于CCND2易位所致。

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3. MZL：

無(wú)特異性遺傳學(xué)異常。SMZL常見(jiàn)的遺傳學(xué)異常包括 del（7q21-32）和+3；NMZL 和結(jié)外 MALT 淋 巴 瘤 常 見(jiàn) 的 遺 傳 學(xué) 異 常 包 括 +3 和t(11;18)(q21;q21），MZL 中常見(jiàn)的突變基因包括NOTCH2、KMT2D（MLL2）、KLF2 和 SPEN 等。但也難以作為鑒別診斷依據(jù)。

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4. HCL：

絕大多數(shù)HCL患者存在BRAF V600E突變，可用于與其他B-CLPD（包括HCL-V）鑒別，少數(shù)不伴有BRAF突變的HCL多見(jiàn)于IGHV4-34陽(yáng)性者，此時(shí)約70%伴有MAP2K1突變。

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5. 脾 B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病不能分類(lèi)：

HCL-V無(wú)特異性遺傳學(xué)異常，在一些病例證實(shí)存在包括del（17p13）、14q32或8q24易位等復(fù)雜核型異常，約半數(shù)存在 MAP2K1 突變。SDRPSBCL 也無(wú)特異性遺傳學(xué)異常，已有發(fā)現(xiàn)存在del （17p13）、t(9;14)等遺傳學(xué)異常。

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6. B-PLL：

無(wú)特異性遺傳學(xué)異常，復(fù)雜核型異常常見(jiàn)，del （17p13）常見(jiàn)。

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7. FL：

t(14;18)(q32;q21)是FL的主要細(xì)胞遺傳學(xué)異常，由此產(chǎn)生的Bcl-2/IgH融合基因見(jiàn)于85%～90% 的 FL 患者，F(xiàn)ISH 檢出t(14;18)(q32;q21)是診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)。

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8. LPL/WM：

MYD88 L265P突變發(fā)生率高達(dá)90%以上，是 LPL/WM 診斷的重要參考指標(biāo)，但也并非 LPL/WM 特有 。 其他常見(jiàn)的突變基因如CXCR4有治療預(yù)后意義。

四、綜合診斷與鑒別診斷

各主要B-CLPD疾病的免疫表型及遺傳學(xué)特征見(jiàn)表3。

通過(guò)系統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查可以對(duì)多數(shù)B-CLPD進(jìn)行診斷與鑒別診斷（圖1）。

CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血??；

MCL：套細(xì)胞淋巴瘤；

FL：濾泡淋巴瘤；

HCL：毛細(xì)胞白血??；

HCL-V：毛細(xì)胞白血病-變異型；

WM：華氏巨球蛋白血癥；

MZL：邊緣區(qū)淋巴瘤

五、慢性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病不能分類(lèi)型（B-CLPD-U）

在臨床工作中，10%～15%的 B-CLPD 患者臨床特征、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、細(xì)胞/分子遺傳等檢查結(jié)果不符合上述任何亞型，可診斷為 B-CLPD-U。但這類(lèi)患者應(yīng)盡可能多的獲得足夠組織標(biāo)本進(jìn)行充分診斷，如淋巴結(jié)活檢、脾切除活檢等。這類(lèi)患者的臨床特征及其治療等有待進(jìn)一步研究。