來(lái)自GLOBOCAN 2018年的最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌是全球重要的疾病負(fù)擔(dān)之一，每年新發(fā)食管癌病例57.2萬(wàn)，死亡50.9萬(wàn)例。其中，東亞地區(qū)是全球食管癌發(fā)病率最高的地區(qū)。2015年全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)每年新發(fā)食管癌病例25.8萬(wàn)，死亡19.3萬(wàn)例，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的健康。我國(guó)城市人口食管癌5年生存率僅為18%，且有下降趨勢(shì)。 

目前，晚期食管癌的治療仍以化療為主，然而療效有限。雖然過(guò)去10余年，靶向治療在食管癌中進(jìn)行了諸多探索，但大多折戟沉沙，僅曲妥珠單抗獲批用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃/食管胃結(jié)合部癌、雷莫蘆單抗獲批用于化療失敗的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌。針對(duì)食管癌的靶向治療多處于臨床研究階段。晚期食管癌的治療仍存在重重挑戰(zhàn)，亟需探尋有效的治療策略，改善患者的生存狀態(tài)。 

近年來(lái)，免疫治療在多個(gè)瘤種中遍地開(kāi)花，取得了諸多進(jìn)展，其中主要進(jìn)展集中在PD-1/PD-L1抑制劑，其通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞上PD-L1與T細(xì)胞上PD-1結(jié)合，解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，恢復(fù)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷作用。免疫治療為晚期食管癌患者帶來(lái)了新希望。

帕博利珠單抗是最早進(jìn)入臨床研發(fā)的的PD-1抑制劑，也是目前獲批適應(yīng)證最廣的PD-1抑制劑。2018年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗治療PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌；NCCN指南推薦帕博利珠單抗用于三線治療PD-L1陽(yáng)性的食管和食管胃結(jié)合部腺癌，對(duì)于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）型患者，推薦二線治療。 

2014年啟動(dòng)的KEYNOTE-028研究，食管癌隊(duì)列入組了PD-L1陽(yáng)性的晚期食管鱗癌或腺癌/食管胃結(jié)合部癌患者23例，給予帕博利珠單抗單藥10mg/kg治療，每2周給藥1次，這是帕博利珠單抗在食管癌治療中的首次嘗試。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療的最佳總體緩解率（ORR）達(dá)30%，其中鱗癌和腺癌患者ORR分別為28%和40%；52%的患者靶病灶負(fù)荷降低；中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)15個(gè)月。生存分析顯示，中位總生存期（OS）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別達(dá)到7個(gè)月和1.8個(gè)月。帕博利珠單抗的安全性良好，未發(fā)生預(yù)期外的不良事件。 

KEYNOTE-180研究則納入了未選擇PD-L1表達(dá)的既往多線經(jīng)治的（三線以以上）晚期食管鱗癌或腺癌/食管胃結(jié)合部癌患者，予以帕博利珠單抗單藥200mg治療，每3周給藥一次，治療直至2年或PD或不可耐受的不良反應(yīng)停藥。主要研究終點(diǎn)為ORR，次要研究終點(diǎn)為DOR、PFS和OS。其中52%的患者為鱗癌，48%的患者為PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）。

2018 ASCO公布的1年隨訪結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療的ORR達(dá)10%，鱗癌和腺癌的ORR分別為14%和5%。PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）人群的ORR高于PD-L1陰性（CPS<10）（14% vs="">

基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-180研究中帕博利珠單抗顯示的食管癌治療前景，研究者進(jìn)一步開(kāi)展了III期KEYNOTE-181研究，在晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌或腺癌/Siewert I型食管胃結(jié)合部腺癌患者的二線治療中，頭對(duì)頭比較帕博利珠單抗與研究者選擇的化療。該研究共入組628例患者，按1:1的比例隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗200 mg、每3周1次連續(xù)治療2年，或研究者選擇的化療（包括紫杉醇、多西他賽或伊立替康）。其中鱗癌401例，PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）的患者222例。主要研究終點(diǎn)為鱗癌患者、PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者和意向性治療（ITT）人群的 OS。次要終點(diǎn)為PFS、OS和安全性。在本次ASCO GI大會(huì)上，Takashi Kojima教授在口頭報(bào)告專場(chǎng)公布了這項(xiàng)關(guān)鍵性研究的結(jié)果。 

數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗表現(xiàn)出了相當(dāng)顯著的療效。OS方面，在PD-L1陽(yáng)性的患者中，帕博利珠單抗組顯著優(yōu)于化療組，中位OS達(dá)到9.3個(gè)月，而化療組僅為6.7 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%，差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 0.69；95% CI 0.52~0.93；P=0.0074）；18個(gè)月的OS率也更優(yōu)，為26%，化療組為11%（圖1）。在食管鱗癌患者中，帕博利珠單抗組的OS也有臨床意義上的改善，達(dá)到8.2個(gè)月，化療組為7.1個(gè)月（ HR 0.78；95% CI 0.63~0.96；P=0.0095）；18個(gè)月的OS率兩組分別為23%和12%（圖2）。在ITT人群中，帕博利珠單抗組的OS較化療組雖然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（中位OS 分別為7.1個(gè)月和7.1 個(gè)月；HR 0.89；95% CI 0.75~1.05；P=0.0560），但有臨床獲益的趨勢(shì)，18個(gè)月的OS率分別為18%和10%（圖3）。

圖1. PD-L1陽(yáng)性CPS≥患者的總生存(OS) Kaplan–Meier曲線

圖2. 食管鱗癌（SCC）患者的總生存期(OS) Kaplan–Meier曲線

圖3. 意向性治療（ITT）人群的總生存期(OS) Kaplan–Meier曲線

ORR方面，帕博利珠單抗組也顯著優(yōu)于化療組。在PD-L1陽(yáng)性的患者中，帕博利珠單抗組與化療組的ORR分別為21.5%和6.1%（P=0.006）；食管鱗癌患者中，兩組分別為16.7%和7.4%（ P=0.0022）；在ITT人群中，兩組分別為13.1%和6.7%（P=0.0037）（圖4）。PD-L1陽(yáng)性的患者中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）帕博利珠單抗組顯著長(zhǎng)于化療組（9.3個(gè)月和7.7個(gè)月，圖4），但是在食管鱗癌和ITT人群中，帕博利珠單抗組中位DOR短于化療組，但考慮到化療組緩解人數(shù)較少，DOR的差異需在之后的研究進(jìn)一步確認(rèn)。

圖4. PD-L1陽(yáng)性CPS≥10患者、食管鱗癌（SCC）患者與意向性治療人群的緩解率和持續(xù)緩解時(shí)間 

安全性方面，帕博利珠單抗組相比于化療組，任意級(jí)別（64% vs 86%）或 3~5級(jí)不良事件 (18% vs 41%) 的發(fā)生率更低。帕博利珠單抗組與之前的研究相比，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。

KEYNOTE-181研究達(dá)到了主要的OS研究終點(diǎn)，這是PD-1單抗首次在食管癌免疫治療中證實(shí)生存獲益，驗(yàn)證了帕博利珠單抗在PD-L1陽(yáng)性晚期食管癌患者中的療效，且安全性良好，支持該藥做為PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性食管癌的新的二線標(biāo)準(zhǔn)治療。 

免疫治療在晚期食管癌患者中取得了有前景的研究進(jìn)展，開(kāi)啟了晚期食管癌免疫治療新時(shí)代。如何進(jìn)一步提高免疫治療的療效、為患者帶來(lái)更大獲益是研究者們進(jìn)一步思考的問(wèn)題。免疫治療與其他治療手段如化療、靶向治療、放療、免疫與免疫聯(lián)合，以及尋找免疫治療有效的生物標(biāo)志物是未來(lái)的研究方向。 

目前已有多項(xiàng)免疫治療聯(lián)合其他治療用于晚期食管癌的研究正在進(jìn)行中，如評(píng)價(jià)帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療的KEYNOTE-590，帕博利珠單抗聯(lián)合放療的I期研究NCT02642809以及II期研究NCT02830594，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗或西妥昔單抗的研究，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的研究，結(jié)果值得期待。而有關(guān)生物標(biāo)志物的研究顯示，除PD-L1之外，MSI和腫瘤突變負(fù)荷可能是有前景的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但尚需臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)，新的標(biāo)志物組合亦有待進(jìn)一步探尋。