芬蘭的一項研究顯示，女性空服人員患上乳腺癌的幾率較高，每10萬人有81.2名，相較之下普羅大眾則是每10萬名中有57.4名。研究者還發(fā)現(xiàn)，節(jié)律失常可能與前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌和肝癌的發(fā)生風險以及不良預后有關。

“倒班引起的節(jié)律失調(diào)”可致癌？

元旦之后是新春，在這個合家變肥的季節(jié)里，許多人的生活常態(tài)是換班休假，跨時區(qū)回鄉(xiāng)，熬更刷手機，守夜吃喝，難免會讓生物鐘顛三倒四。雖然短期內(nèi)可能危害不大，但長期生活不規(guī)律卻與多種疾病有關，包括心血管疾病、糖尿病以及癌癥等，都能跟節(jié)律失調(diào)掛上勾。

國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）將“倒班引起的節(jié)律失調(diào)”劃歸為2A級致癌因素，這類因素在人體中的致癌性證據(jù)有限，但從動物試驗獲得的致癌性證據(jù)充分，不可掉以輕心。節(jié)律失調(diào)這一生活方式，致癌性竟然與農(nóng)藥DDT和神經(jīng)毒素丙烯酰胺相當！

生物節(jié)律是生物內(nèi)建的周期調(diào)控機制，將生理功能與可預見的環(huán)境變化相匹配，達到優(yōu)化資源和保障安全的目的。人們天黑想睡覺，天亮醒來想吃早點，白天里體溫、反應速度、身體協(xié)調(diào)性和警覺性都較高，到了夜晚則體溫下降，血壓上升，褪黑素分泌，這種以日為單位循環(huán)的生理活動就是生物節(jié)律，也稱“生物鐘”。英文的“節(jié)律（circadian）”一詞就源自拉丁文的“大約（circa）”和“一日（dian）”。

公元前四世紀，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羅望子樹的樹葉會出現(xiàn)節(jié)律變化。1729年，法國科學家Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 首次記載了含羞草葉的晝夜節(jié)律周期，它們白天向太陽展開，晚上閉合，即使將含羞草移到無光照的屋中，葉片也會按時開合。更多研究顯示，節(jié)律廣泛存在于各類生物中，不光動植物，甚至連微生物和細胞都展現(xiàn)出節(jié)律現(xiàn)象。1977年，相關機構(gòu)將生物節(jié)律定義為“周期是24小時正負4小時的生理變化或節(jié)奏，該節(jié)奏可以與當?shù)丨h(huán)境同步，也可以不受外界影響，但能保持約24小時的穩(wěn)定周期?！?/p>

科學家認為，節(jié)律可能是生物配合地球自轉(zhuǎn)周期的演化結(jié)果。在遠古生命初誕之際，生態(tài)食物鏈的基底是依靠光合作用來獲得能量的微小生物，所以它們需要在日照時開啟生長繁殖的生理功能，日落后關閉不需要的功能來節(jié)約能量。烏飛兔走有定時，那些節(jié)律跟地球自轉(zhuǎn)同步的生物能更好地配合環(huán)境，在日出前就做好準備來最大程度地利用陽光，日出后保存能源以備不時之需，因此比那些沒有節(jié)律或者節(jié)律周期很詭異的生物更有演化優(yōu)勢。處于食物鏈上層的動物雖然能量來源不直接受晝夜光照周期的限制，但夜晚即黑且涼，為了安全和省能，許多生物會選擇在夜晚歇息，白天找食。億萬年演化下來，節(jié)律也成為地球現(xiàn)存生物中的普遍特征，讓大大小小的碳基生物們?nèi)粘龆?，日落而息?/p>

誰是探制我們生物鐘的“上帝之手”？

為什么生物在沒有外來刺激的情況下也能維持節(jié)律周期？內(nèi)事問基因，節(jié)律也不例外，科學家已經(jīng)對節(jié)律的分子機制有了一定了解。

1971，加州理工大學的遺傳學家Seymore Benzer博士和Ron Konopka博士在果蠅中發(fā)現(xiàn)了節(jié)律和基因的關系。果蠅有24小時的節(jié)律周期，即使處于黑暗環(huán)境中也能維持。研究者在果蠅中誘發(fā)了基因變異，發(fā)現(xiàn)有些果蠅出現(xiàn)節(jié)律紊亂。他們分析了這些果蠅的基因組后找到一個基因，它的變異能影響生物晝夜節(jié)律，研究者將其命名為per (意為“period”, 周期)。后來，研究者又在包括人類在內(nèi)的多種生物中找到了這類節(jié)律基因。

Konopka博士繼續(xù)鉆研，在1984年，他和Jeffrey C. Hall博士以及Michael Rosbash博士帶領的研究組又有了重要發(fā)現(xiàn)：per這個基因編碼的蛋白質(zhì)PER在細胞核內(nèi)的濃度呈24小時的周期性起伏，白天降低，夜晚升高。原來，PER蛋白對per基因有負向調(diào)控效果，也即是說，per基因越活躍，制造的PER蛋白越多，剎車信號就越強烈，導致其活躍性降低，減少蛋白合成，這樣又等于逐步放開剎車，讓per基因開始再次活躍，周而復始。這種負反饋調(diào)控是節(jié)律基因的核心機制之一。

另一名遺傳學家Michael W. Young博士的研究組發(fā)現(xiàn)，上述負反饋作用還需要另一種節(jié)律基因Timeless的幫助。該基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)TIM能與PER蛋白結(jié)合，協(xié)助其進入細胞核來阻止per基因的表達。而TIM蛋白在光照刺激下會大量降解失活。于是乎，TIM蛋白濃度在白天較低，PER缺乏幫助，無法阻止per基因轉(zhuǎn)錄，造成PER蛋白在細胞內(nèi)積累，高濃度的節(jié)律基因蛋白讓生物逐漸產(chǎn)生睡意。到了夜晚，TIM蛋白濃度升高，協(xié)助PER蛋白進入細胞核調(diào)節(jié)per基因，讓PER蛋白的濃度下降，睡意漸消，到早晨清醒，晨光將周期推入下一輪循環(huán)。這種精細的調(diào)控機制，讓蛋白質(zhì)表達出現(xiàn)周期性振蕩，與之相關的生理功能也展現(xiàn)出節(jié)律性。

為了表彰他們所做出的貢獻，評選委員會將2017年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎授予給Hall、Rosbash和Young這三位科學家，嘉獎他們發(fā)現(xiàn)了控制生物節(jié)律的分子機制。

睡眠周期混亂：空姐護士患乳腺癌幾率高

迄今為止，科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有15個基因與節(jié)律調(diào)節(jié)有關，它們精雕細琢，將節(jié)律周期控制在24小時左右。這些基因的功能包括讓環(huán)境光照重置生物鐘，控制糖代謝以及脂肪代謝周期等。

動物實驗顯示，破壞某些節(jié)律基因的功能，會導致動物進食周期失調(diào)，對胰島素特別敏感，體重降低，而且倒起時差特別快，只需要一兩天而不是一周，因此有潛力作為調(diào)節(jié)節(jié)律的靶點（以及非法基因編輯減肥的方案），但破壞另一些節(jié)律基因，卻可能令動物暴食和肥胖，并影響其血糖代謝和脂肪利用效率，甚至患上糖尿?。ǚ欠p肥需謹慎）。

腦、心臟和肝臟的活動、激素制造、細胞再生和其他生理功能都與節(jié)律周期相關，如果器官之間的生物鐘不同步，可能會產(chǎn)生健康問題。以肝臟為例，肝臟中的生物鐘控制著儲存和釋放能量的功能，它需要與大腦的進食信號以及脂肪細胞的代謝控制同步。如果在非常規(guī)時間進食，比如半夜去擼串，可能會讓身體貯存營養(yǎng)的功能失調(diào)，長期如此可能會導致肥胖和糖尿病。

比肥胖更可怕的是癌癥。研究者發(fā)現(xiàn)，節(jié)律失?？赡芘c前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌和肝癌的發(fā)生風險以及不良預后有關。

還是以肝臟為例。近日南加州大學的研究者在肝臟中找到了節(jié)律基因，這個名為HNF4A的蛋白不光能調(diào)控肝細胞的功能基因表達，還是節(jié)律的核心之一，在各組織節(jié)律同步中有重要作用。HNF4a能抑制驅(qū)動晝夜節(jié)律的關鍵分子。它的表達水平具有時鐘振蕩性，會隨著入夜升高。如果糟糕的睡眠習慣讓人總是輾轉(zhuǎn)反側(cè)，該基因到了該加勁兒表達的時候卻水平不足，調(diào)控的蛋白也因此失調(diào)，就可能引發(fā)癌癥。研究顯示，肝癌的特征之一正是HNF4A蛋白的低水平表達。熬夜傷肝，似乎這么說也沒錯……

也有較多研究顯示節(jié)律失調(diào)跟乳腺癌有關，數(shù)據(jù)主要來自于夜班較多的工人和空服人員。節(jié)律失調(diào)可能促進乳腺上皮細胞增生，誘發(fā)乳腺發(fā)育，提高自發(fā)性乳腺癌生成的幾率。一項芬蘭的研究顯示，女性空服人員患上乳腺癌的幾率較高，每10萬人有81.2名，相較之下普羅大眾則是每10萬名中有57.4名。后續(xù)研究顯示，升高的患癌幾率與睡眠周期不穩(wěn)定，以及在夜間接受光照有著強相關。另一項美國的研究顯示，接受夜間光照最多的護士群體患乳腺癌的幾率比接受夜光最少群體的幾率高14%。分子生物學研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)律基因PER2失調(diào)會影響雌激素受體?(ER)的信號調(diào)控通路。在正常乳腺上皮細胞中，ER?和PER2基因的表達都呈節(jié)律振蕩，而ER?陽性的乳腺癌細胞中PER2的表達不再有節(jié)律振蕩。抑制PER2會讓ER?蛋白穩(wěn)定，促進細胞生長，而細胞失控生長正是癌癥發(fā)生的前期步驟之一。過量表達PER2則能抑制細胞生長，引發(fā)細胞凋亡。這些研究顯示，功能正常的節(jié)律基因可能有抑癌作用。

除了乳腺癌，動物實驗更顯示，反復經(jīng)受時差煎熬的小鼠會出現(xiàn)節(jié)律基因失調(diào)，促進格拉斯高骨肉瘤生長，并有更高的幾率發(fā)展出淋巴瘤和肝細胞癌。研究者采用技術手段讓小鼠的相關節(jié)律基因失活，也驗證了這個結(jié)果。

時間療法：尋求癌癥病人最佳給藥時間

值得一提的是，節(jié)律和疾病之間關系的許多結(jié)果是在動物或者細胞系中獲得，或是流行病學的分析，距離直接的臨床應用還有一段距離。不過，癌癥治療已經(jīng)將多條與節(jié)律基因及其調(diào)控對象相關的信號途徑作為靶點在研究。另外還有研究者試圖將其和臨床治療結(jié)合起來，試圖找到最適合給藥的時間：如果節(jié)律會影響細胞代謝水平，那么可否利用這一點來提高藥效呢？目前已發(fā)現(xiàn)一些淋巴瘤存在對藥物敏感的窗口期，在這期間給藥能顯著提升藥效。

時間療法（Chronotherapy）這個治療概念，就考慮到新陳代謝和功能酶具有節(jié)律性，給藥時需要尋找最佳時間，它也包括了給患者定時光照和補充褪黑素，以調(diào)整紊亂的節(jié)律，輔助治療季節(jié)性疾病。

如果想利用節(jié)律來提升治療效果，就要有恰當?shù)姆椒▉頊y量生物鐘。在哺乳動物中，可用于測量節(jié)律周期的標志物包括褪黑素、核心體溫最低值、血液中皮質(zhì)醇水平等。目前，更有多家團隊在開發(fā)便捷準確且廉價的人體節(jié)律測量法，可以達到采血一兩次就測出生物鐘的程度。其中德國開發(fā)的檢測方法已經(jīng)非常接近臨床應用，測量結(jié)果與使用褪黑素做標志物的結(jié)果差異僅在半小時之內(nèi)。

但如何調(diào)整節(jié)律？正在成為科學界的一個新課題。正如我們的腸胃還是原始人的腸胃，我們的節(jié)律基因也還原始著?？墒墙倌陙?，電燈照亮了夜晚，外賣成就了賴床，凌晨四點的洛杉磯天光還慫恿著人去加班，那些曾幫助原始人繁衍至今的節(jié)律基因仍試圖維持24小時的睡眠--清醒，進食--空腹周期，現(xiàn)代生活方式卻讓它難以為繼。

如果無法改變空中飛人或者倒班的生活，那么不妨盡量降低節(jié)律紊亂的負面影響。多項試驗顯示，白天小睡不會影響節(jié)律，但能降低壓力，增加效率。

因為晨光能重置我們的生物鐘，早上沐浴點陽光能對生物鐘平穩(wěn)運行有好處?，F(xiàn)在有些宇航艙也設計成有明暗交替的周期，對緩解宇航員失眠大有裨益。

晚上則要避免光暴露，手機雖小，藍光不少，睡覺的點兒就別再一邊吃一邊看短視頻了。別人說睡什么睡起來嗨，我們不嗨。

老子說，動善時，河上公注曰“動不失天時”，以現(xiàn)代眼光來看，這句話也可作為順應天時規(guī)律生活，維持節(jié)律正常的小提醒，讓我們的生物鐘走得持久穩(wěn)定。

（作者簡介：分子生物學博士，中國科普作協(xié)會員）