每個(gè)正在服用靶向藥的病友，心中都有一個(gè)愿望，能讓靶向藥的耐藥來(lái)得越晚越好，如何延緩靶向藥的耐藥也成為擺在藥物研發(fā)人員及臨床醫(yī)學(xué)工作者面前的一個(gè)非常重要的課題。過(guò)去的這些年，有很多種靶向藥聯(lián)合使用方案，目的就是要延緩靶向藥的耐藥到來(lái)。匯總下來(lái)，大致有這么幾種比較靠譜的聯(lián)合用藥延緩靶向藥耐藥的方案。

聯(lián)合辛伐他汀

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辛伐他汀適應(yīng)癥

高膽固醇血癥

對(duì)于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，當(dāng)飲食控制及其它非藥物治療不理想時(shí)，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。

冠心病

對(duì)于冠心病合并高膽固醇血癥的患者，辛伐他汀適用于：降低死亡的危險(xiǎn)性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險(xiǎn)性；降低因冠脈事件需要進(jìn)行心肌血管再通手術(shù) (冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動(dòng)脈成形術(shù)) 的幾率；延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，包括減少新病灶及全堵塞的形成。

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聯(lián)合靶向藥機(jī)理

體外實(shí)驗(yàn)表明，吉非替尼加辛伐他汀加強(qiáng)T790M中附屬凋亡蛋白酶的凋亡。辛伐他汀也強(qiáng)抑制AKT活性，導(dǎo)致連環(huán)蛋白活性及其靶向生存蛋白和周期蛋白1的表達(dá)被抑制?？傊练ニ⊥ㄟ^(guò)AKT/β-catenin通路下調(diào)生存蛋白和誘導(dǎo)凋亡克服TKI的耐藥。（Effect of simvastatin on the resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in a non-small cell lung cancer with the T790M mutation of EGFR ）（EGFR-PI3K-PDK1 pathway regulates YAP signaling in hepatocellular carcinoma: the mechanism and its implications in targeted therapy，H. Xia, X. Dai, H. Yu et al Cell Death & Disease, volume, 9, Article number: 269 (2018))

J. Lin, N. Ezer, K. Sigel 等人分析了四期非小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)使用和不使用他汀類(lèi)藥物的歷史數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物的患者中位生存期為7個(gè)月，長(zhǎng)于不使用的4個(gè)月，見(jiàn)圖一。

上圖為四期非小細(xì)胞肺癌患者的回顧性數(shù)據(jù)，患者年齡大于65歲，聯(lián)合他汀類(lèi)藥物對(duì)于非小肺癌病人的抗腫瘤效果。

目前他汀類(lèi)藥物聯(lián)合靶向藥延緩耐藥只有體外數(shù)據(jù)，或者是回顧性的數(shù)據(jù)，并沒(méi)有大樣本的臨床數(shù)據(jù)證據(jù)。他汀藥聯(lián)合靶向藥是否能延緩耐藥，尚無(wú)充分的臨床證據(jù)。但從上圖的數(shù)據(jù)可以得到，老年晚期肺癌病人使用他汀類(lèi)藥物至少?zèng)]有負(fù)面效果。病人在臨床癥狀穩(wěn)定的情況下，可以考慮嘗試聯(lián)合辛伐他汀。

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可能的副作用

辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過(guò)性。在臨床對(duì)照研究中，與藥物有關(guān)的發(fā)生率 1% 的不良反應(yīng)有腹痛、便秘、胃腸脹氣，發(fā)生率在 0.5%-0.9% 的不良反應(yīng)有疲乏無(wú)力、頭痛。肌病的報(bào)道很罕見(jiàn)。

聯(lián)合二甲雙胍

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二甲雙胍適應(yīng)癥

用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。本品可與磺脲類(lèi)口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

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聯(lián)合靶向藥機(jī)理

二甲雙胍阻斷IL-6而抑制上皮間葉轉(zhuǎn)化（EMT）

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院何勇教授的團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了系列研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過(guò)阻斷IL-6而抑制上皮間葉轉(zhuǎn)化（EMT），研究結(jié)果于2014年4月發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Plos one》。

二甲雙胍與EGFR-TKI聯(lián)用，可顯著逆轉(zhuǎn)TKI耐藥細(xì)胞的耐藥性，抑制其增殖，并減弱其侵襲。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IL-6體外刺激可使得TKI敏感細(xì)胞株發(fā)生耐藥及上皮間葉轉(zhuǎn)化（EMT），而二甲雙胍可成功逆轉(zhuǎn)IL-6引起的TKI耐藥；進(jìn)一步的體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI可顯著抑制TKI耐藥細(xì)胞移植瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)動(dòng)物存活。該研究結(jié)果于2014年5月發(fā)表于國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《Clinical Cancer Research》（Clin Cancer Res 2014; 20 (10): 2714-26，IF：8.19）

降低天冬氨酸水平，抑制腫瘤增殖速度

麻省理工學(xué)院在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上發(fā)表的兩篇論文，《Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth》與《Aspartate is a limiting metabolite for cancer cell proliferation under hypoxia and in tumours》闡述二甲雙胍通過(guò)抑制細(xì)胞中天冬氨酸的水平來(lái)達(dá)到限制腫瘤增殖速度。在缺氧的腫瘤微環(huán)境條件下，天冬氨酸是腫瘤增殖的關(guān)鍵因素，天冬氨酸水平低，腫瘤的生長(zhǎng)會(huì)被限制，天冬氨酸越多，腫瘤的生長(zhǎng)越快。

影響抑癌基因LBK1，增加AMPK信號(hào)通路表達(dá)

二甲雙胍可以通過(guò)多種機(jī)制影響抑癌基因LBK1，從而增加AMPK信號(hào)通路表達(dá)，達(dá)到抗腫瘤的作用。

2018年ASCO會(huì)議上報(bào)道了二甲雙胍聯(lián)合抗腫瘤藥物在肺癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究的II期臨床試驗(yàn)，二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI組：49名患者，二甲雙胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI為吉非替尼或厄洛替尼或阿法替尼，標(biāo)準(zhǔn)劑量。

結(jié)果表明：

單獨(dú)使用EGFR-TKI的ORR為54.3%，二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI的ORR為71%；中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（13.1個(gè)月對(duì)9.9個(gè)月）；中位總生存期顯著延長(zhǎng)（31.7個(gè)月對(duì)17.5個(gè)月）。

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可能的副作用

二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI不良事件與單用EGFR-TKI相似，大多數(shù)輕微不良事件發(fā)生在1級(jí)，2-3級(jí)不良事件均多為腹瀉、皮疹和惡心等。

聯(lián)合貝伐珠單抗

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貝伐珠單抗適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

貝伐珠單抗聯(lián)合以 5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。

晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌

貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。

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聯(lián)合靶向藥機(jī)理

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以抑制 VEGF 與其位于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體-Flt-l 和 KDR 相結(jié)合。通過(guò)使 VEGF 失去生物活性而減少了腫瘤的血管形成，從而抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。可以對(duì)包括結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在內(nèi)的多種人類(lèi)腫瘤產(chǎn)生廣泛的抗腫瘤活性。結(jié)果是轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展受到了抑制，而且微血管浸潤(rùn)也有所減少。

NEJ026的試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路：

日本JO25567二期臨床試驗(yàn)，將152位初次治療的EGFR突變患者隨機(jī)分配入組，77名患者進(jìn)行特羅凱單獨(dú)治療，75名患者進(jìn)行特羅凱與貝伐珠單抗聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比特羅凱單藥，3級(jí)以上副作用91%vs53%，總有效率69%vs64%，無(wú)進(jìn)展生存期16個(gè)月vs9.7個(gè)月，其中EGFR 19缺失亞組（18.0個(gè)月vs10.3個(gè)月），EGFR 21突變亞組（13.9個(gè)月vs7.1個(gè)月）。

根據(jù)該臨床結(jié)果，2016年歐盟批準(zhǔn)特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變的不可切除性晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC成人患者。三期臨床試驗(yàn)NEJ026的PSF數(shù)據(jù)于2018 ASCO大會(huì)公布（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)圖）， PFS有明顯改善 。

然而，日本二期臨床的OS結(jié)果也在ASCO公布，發(fā)現(xiàn)特羅凱加貝伐珠單抗對(duì)OS并無(wú)改善，三期臨床OS結(jié)果尚未出。

從二期臨床結(jié)果上看說(shuō)明聯(lián)藥不能提高總生存期。而從上圖三期臨床數(shù)據(jù)上看貝伐珠單抗聯(lián)合特羅凱對(duì)比單藥特羅凱是有巨大的PFS優(yōu)勢(shì)的，但二期臨床結(jié)果顯示這個(gè)PFS巨大優(yōu)勢(shì)并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成總生存期的好處。我們拭目以待三期臨床的OS結(jié)果是否還是如此。同時(shí)與業(yè)內(nèi)臨床設(shè)計(jì)人員討論，認(rèn)為可能有兩種原因?qū)е露谂R床的PFS優(yōu)勢(shì)沒(méi)有完全轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢(shì)：

第一種可能是因?yàn)樨惙ブ閱慰箘┝窟^(guò)大，采用15mg/kg，貝伐珠單抗聯(lián)合特羅凱組里有44%的人因?yàn)楦弊饔猛Ｋ?，這個(gè)劑量對(duì)于亞洲人種有點(diǎn)過(guò)大。

第二種可能是按照臨床設(shè)計(jì)思路，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)展之后，貝伐珠單抗聯(lián)特羅凱組采用培美聯(lián)鉑方案，而單藥特羅凱組則采用培美聯(lián)鉑聯(lián)貝伐珠單抗的方案，說(shuō)明在后續(xù)治療過(guò)程中加上貝伐珠單抗，依然會(huì)有獲益，這也可能是二期臨床導(dǎo)致兩組OS差別不大的原因。

如果為了延緩特羅凱耐藥而采用聯(lián)合貝伐珠單抗，結(jié)合亞洲人種的特點(diǎn)和上述臨床數(shù)據(jù)，可能采用減量法聯(lián)合貝伐珠單抗的綜合效果會(huì)更好些，一般建議采用5mg-7.5mg/kg的用量。這樣還會(huì)帶來(lái)一個(gè)好處，特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗之后，會(huì)提高特羅凱的入腦濃度數(shù)據(jù)，聯(lián)合后特羅凱在腦脊液里的比例是5.4%，大約提高一倍，而腦脊液里的靶向藥濃度與治療腦膜轉(zhuǎn)的效果則直接相關(guān)。

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可能的副作用

胃腸道穿孔

采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。一旦發(fā)生胃腸道穿孔，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。

瘺

在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生瘺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。發(fā)生了氣管食管（TE）瘺或任何一種 4 級(jí)瘺的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。

出血

采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風(fēng)險(xiǎn)加大，特別是與腫瘤有關(guān)的出血。在采用貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了 3 級(jí)或 4 級(jí)出血的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。

肺出血/咯血

采用貝伐珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者可能面臨著發(fā)生嚴(yán)重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風(fēng)險(xiǎn)。最近發(fā)生過(guò)肺出血/咯血 （>1/2 茶匙的鮮紅血液） 的患者不應(yīng)該采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療。

高血壓

在采用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發(fā)生率有所升高。臨床安全性數(shù)據(jù)表明高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性。對(duì)于有高血壓病史的患者，在開(kāi)始貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)該對(duì)先前所患有的高血壓給予充分的控制。

可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）

貝伐珠單抗治療患者產(chǎn)生可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）樣征候/癥狀的報(bào)告極少，RPLS 是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)學(xué)疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺(jué)障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。RPLS 的診斷需要由大腦影像學(xué)檢查結(jié)果確認(rèn)，首選核磁共振成像。

動(dòng)脈血栓栓塞 

在臨床試驗(yàn)中觀察到在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和心肌梗死（MI）在內(nèi)的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。

對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了動(dòng)脈血栓栓塞的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。有動(dòng)脈血栓栓塞史或者年齡大于 65 歲的接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高。在采用貝伐珠單抗對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該慎重。

靜脈血栓栓塞

在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者可能面臨著發(fā)生包括肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者發(fā)生了威脅生命 （4 級(jí)） 的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應(yīng)該停用貝伐珠單抗。對(duì)于栓塞事件 ≤ 3 級(jí)的患者需要進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。

充血性心力衰竭 

重度心血管病的患者 （如有冠心病史或充血性心力衰竭） 時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

其他

如中性粒細(xì)胞減少癥、傷口愈合并發(fā)癥、蛋白尿等。

總結(jié)

下面分別對(duì)三種延緩靶向藥耐藥的聯(lián)合方式做一簡(jiǎn)要總結(jié)。