數(shù)據(jù)可靠性系列：確認(rèn)驗證相關(guān)的常見數(shù)據(jù)可靠性問題

留在家里 2019-01-24

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2015年10月1日生效的EU GMP附錄15《確認(rèn)與驗證》的第1.8條：

Appropriate checks should be incorporated into qualification and validation work to ensure the integrity of all data obtained.

應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)和驗證工作中增加適當(dāng)?shù)臋z查以保證所有獲得數(shù)據(jù)的可靠性。

這是目前確認(rèn)與驗證類法規(guī)中首次將數(shù)據(jù)可靠性檢查作為專門條文用于規(guī)定確認(rèn)驗證工作。誠然，數(shù)據(jù)可靠性作為制藥質(zhì)量體系中最基本的準(zhǔn)則要求，其他確認(rèn)驗證類法規(guī)即使沒有專門提出，同樣也需要嚴(yán)格遵守，這點應(yīng)是毋庸置疑的。

最近發(fā)布的PDA TR No.80《制藥實驗室數(shù)據(jù)完整性管理體系》中5.2部分“環(huán)境監(jiān)測、無菌監(jiān)測和細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測”，這些也和確認(rèn)驗證中諸如潔凈室環(huán)境確認(rèn)、潔凈公用系統(tǒng)水及氣體檢測、清洗滅菌設(shè)備無菌檢測有著密切關(guān)系。PDA TR No.80中提及的內(nèi)容和知識點值得我們借鑒和參考。

下文將分享確認(rèn)驗證領(lǐng)域常見的數(shù)據(jù)可靠性問題，感興趣的業(yè)內(nèi)專家和同仁可以通過留言的方式，對微信文章內(nèi)容加以補(bǔ)充或指正。如下所表述，希望大家“有則改之，無則加勉”。筆者強(qiáng)烈不希望它成為確認(rèn)驗證活動數(shù)據(jù)可靠性的“反偵察”材料，我們始終明確的是數(shù)據(jù)可靠性最終目的是保證患者和公眾的用藥安全，并非是減少工作量的借口，也并非是做給自己、做給領(lǐng)導(dǎo)或是其他人看的。

確認(rèn)和驗證記錄中未保留原始的測試數(shù)據(jù)的證據(jù)，失去數(shù)據(jù)可溯源性（無法證明測試的數(shù)據(jù)來源于某個經(jīng)過校準(zhǔn)的儀器）。

水及氣體系統(tǒng)驗證取樣，在易于取樣的位置重復(fù)取樣多個樣品，用以替代其他取樣點（如調(diào)用視頻監(jiān)視系統(tǒng)，很容易識別該問題和現(xiàn)象）。

注：2016年5月發(fā)布的WHO數(shù)據(jù)可靠性指南中，特意對此細(xì)節(jié)進(jìn)行了明確：

Ensuring ease of access to locations of sampling points (e.g. sampling points for water systems) to allow easy and efficient performance of sampling by the operators and therefore minimizing the temptation to take shortcuts or falsify samples;

確保取樣點位置易于進(jìn)入（例如，水系統(tǒng)取樣點），允許操作人員輕松而有效地取樣，因此盡量減少走捷徑或偽造樣本的誘惑）

驗證數(shù)據(jù)通過熱敏紙打印的，未及時掃描或復(fù)印導(dǎo)致丟失熱敏紙上的原始數(shù)據(jù)。

文件記錄規(guī)范的問題，人為修改驗證測試數(shù)據(jù)沒有備注相關(guān)信息（五要素：修改人、修改日期時間、前值、后值、修改原因）。

沒有遵循驗證測試工作本身的先后邏輯順序，違背科學(xué)性（如灌裝線PQ未完成，啟動培養(yǎng)基模擬灌裝試驗；純蒸汽PQ測試未完成啟動濕熱滅菌柜PQ；純化水PQ未開展而注射用水PQ已經(jīng)開始了）。

未經(jīng)校準(zhǔn)或校準(zhǔn)超期的驗證儀器用于驗證測試，分析儀器和方法沒有經(jīng)過確認(rèn)和驗證用于驗證過程檢驗，培養(yǎng)箱沒有經(jīng)過確認(rèn)用于驗證過程微生物培養(yǎng)。

未驗證分析方法：這一缺陷曾被FDA警告信引用，質(zhì)疑使用未經(jīng)驗證的分析測試方法收集的任何數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

沒有經(jīng)過取樣器按照取樣體積要求真實取樣（空氣撞擊）的培養(yǎng)皿用于微生物培養(yǎng)。

沒有放置于規(guī)定的培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)時長條件下進(jìn)行微生物培養(yǎng)與計數(shù)。

影像類資料（如氣流流型錄像、裝載電子照片等）缺失或存檔不當(dāng)。

FDA曾有警告信指出未歸檔氣流流型試驗錄像。

驗證檢測數(shù)據(jù)和QC批檢驗數(shù)據(jù)沒有很好區(qū)分和歸檔，導(dǎo)致保留周期不當(dāng)（驗證數(shù)據(jù)要求長期保留，而批檢驗數(shù)據(jù)一般保存至藥品有效期后1年）。

驗證過程中產(chǎn)生電子數(shù)據(jù)和記錄的，沒有予以適當(dāng)保留（如PLC、DCS系統(tǒng)等實施I/O、報警測試、權(quán)限測試后在系統(tǒng)中產(chǎn)生的電子記錄及操作日志信息）。

FDA曾在多封警告信中說明：原始數(shù)據(jù)沒有記錄在實驗室記錄本上，電子數(shù)據(jù)文件沒有例行檢查準(zhǔn)確性，電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)記錄數(shù)據(jù)有矛盾等缺陷項目。

驗證過程沒有記錄重要的參考數(shù)據(jù)（如風(fēng)量、換氣次數(shù)及壓差測試，沒有記錄驗證狀態(tài)下各對應(yīng)空調(diào)機(jī)組的運(yùn)行頻率）。

出現(xiàn)值得懷疑的一模一樣的“完美數(shù)據(jù)”（如粒子監(jiān)測，多個點的0.5微米和5微米粒子數(shù)目完全一致）。

同一名員工，在同一個機(jī)臺上的同一時間段內(nèi)，其既在實施培養(yǎng)基模擬灌裝驗證的培養(yǎng)基分裝，又在實施某特定批次的制劑產(chǎn)品分裝。

同一名員工，在同一天時間里，同時見證了數(shù)量可觀的驗證活動，且這些活動并非發(fā)生在同一棟建筑物或同一個區(qū)域內(nèi)。

驗證活動的操作人與見證人在簽字日期當(dāng)天，并沒有他/她進(jìn)入廠區(qū)或車間的打卡記錄或門禁記錄。

數(shù)據(jù)可靠性在cGMP數(shù)據(jù)生命周期中至關(guān)重要，包括數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改、加工、保存、歸檔、檢索、傳輸和在記錄保存期結(jié)束后的處置。無論是在確認(rèn)和驗證領(lǐng)域還是制藥質(zhì)量體系的其他領(lǐng)域中，系統(tǒng)設(shè)計和控制都應(yīng)確保數(shù)據(jù)在整個生命周期內(nèi)的可靠性，保證數(shù)據(jù)符合ALCOA+。