人類(lèi)關(guān)于糖尿病的最早記載，始于公元前1500年的古埃及。 

雖然在接下來(lái)的3500多年里，糖尿病從可怕的絕癥變成了可防可控的慢性病，但是時(shí)至今日，我們對(duì)于糖尿病究竟是如何發(fā)生的依然知之甚少。

也正是這份無(wú)知，讓人類(lèi)對(duì)糖尿病少了幾分敬畏。

瑞典隆德大學(xué)Albert Salehi團(tuán)隊(duì)發(fā)表在著名期刊《細(xì)胞代謝》上的研究成果[1]，或許能給我們當(dāng)頭棒喝。

他們發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的高血糖水平，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞變得“千瘡百孔”，以至于單個(gè)β細(xì)胞在每秒鐘的時(shí)間里，至少向周邊組織環(huán)境中泄漏100000個(gè)ATP分子。

ATP是什么？它可是人體內(nèi)最直接的能量來(lái)源。沒(méi)有了它，一切生命活動(dòng)終將停止。

生產(chǎn)降糖物質(zhì)胰島素的β細(xì)胞就是這樣被活活餓死的。

很諷刺是不是？血液中充滿(mǎn)了葡萄糖，β細(xì)胞卻餓死了。

高血糖是有毒的。

Albert Salehi

自1980年以來(lái)，糖尿病發(fā)病率在全球呈高速增長(zhǎng)趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織首份《全球糖尿病報(bào)告》顯示[2]：截至2014年，全球成人糖尿病患者數(shù)量高達(dá)4.22億，而1980年時(shí)這一數(shù)字還只是1.08億。 

大多數(shù)2型糖尿病繼發(fā)于肥胖，以及肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗。在這種情況下，為了降低血糖，β細(xì)胞只能開(kāi)足馬力生產(chǎn)更多的胰島素來(lái)應(yīng)對(duì)。在歷經(jīng)多年的前驅(qū)糖尿病的階段之后，β細(xì)胞會(huì)逐漸不再生產(chǎn)更多的胰島素去應(yīng)對(duì)胰島素抵抗，這時(shí)2型糖尿病就上身了[3]。

2013年的糖尿病患者人數(shù)，以及2035年可能的人數(shù)

高血糖對(duì)人體的傷害，那可真是全身性的，例如β細(xì)胞和心血管系統(tǒng)，甚至大腦，這就是所謂的葡萄糖毒性[4]。為了降低高血糖對(duì)身體的毒害，我們發(fā)明了二甲雙胍降低血糖的來(lái)源[5]；還找到了增強(qiáng)葡萄糖儲(chǔ)存細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性的藥物，或者刺激已經(jīng)不堪重負(fù)的β細(xì)胞多合成胰島素的藥物[4]；甚至還有阻止腎對(duì)葡萄糖重吸收的降血糖方法[6]。

不過(guò)，上面的藥物都不能有效地保護(hù)β細(xì)胞，也不能預(yù)防2型糖尿病[7]。然而，以葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）變?nèi)鯙樘卣鞯摩录?xì)胞功能紊亂，恰恰是2型糖尿病的主要問(wèn)題[8]。

我們需要搞清楚高血糖究竟是如何傷害了β細(xì)胞。

2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與年齡和BMI之間的關(guān)系（為男同胞感到難過(guò)）

Salehi和Wollheim團(tuán)隊(duì)的研究人員注意到，之前的研究表明，β細(xì)胞中線(xiàn)粒體功能的紊亂與2型糖尿病有關(guān)[9]。而在線(xiàn)粒體外膜上，電壓依賴(lài)性陰離子通道（VDAC1）是最豐富的蛋白，它們甚至掌握著細(xì)胞的生死[10]。

巧的是，在阿爾茨海默病的研究中，研究人員早就發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病早期，VDAC1就難逃干系[11]，而且用VDAC1的抗體抑制VDAC1的活性，可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受淀粉樣β（Aβ）肽誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[12]。

于是研究人員就想知道高血糖對(duì)β細(xì)胞的傷害是不是通過(guò)VDAC1實(shí)現(xiàn)的。如果是，這種傷害又是如何實(shí)現(xiàn)的，以及能不能被阻斷。

這第一步，就是直接拿2型糖尿病供體的胰島和沒(méi)有糖尿病供體的胰島做個(gè)比較。在mRNA和蛋白水平的比較發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病供體的胰島VDAC1的表達(dá)上調(diào)，在蛋白水平上也是同樣的結(jié)果。如此看來(lái)，在2型糖尿病患者的體內(nèi)，血糖水平與VDAC1之間是存在聯(lián)系的。

為了在血糖水平與VDAC1之間建立更直接的聯(lián)系，研究人員又嘗試用不同濃度的葡萄糖處理離體培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞，觀(guān)察葡萄糖毒性是否確實(shí)存在。

研究人員用足以導(dǎo)致β細(xì)胞出現(xiàn)GSIS的高濃度葡萄糖（20mM）處理胰島細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些胰島細(xì)胞表現(xiàn)出了2型糖尿病的特征，VDAC1的表達(dá)水平確實(shí)上升；而經(jīng)10mM的葡糖糖處理的胰島細(xì)胞，VDAC1的表達(dá)水平?jīng)]有變化。如此看來(lái)，β細(xì)胞的VDAC1過(guò)量表達(dá)確實(shí)是高血糖水平誘導(dǎo)的。

不過(guò)，奇怪的是，在非常低的葡萄糖水平（5mM）下，即使通過(guò)其他手段促進(jìn)VDAC1高表達(dá)，也沒(méi)有導(dǎo)致β細(xì)胞受傷。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，只有在葡萄糖水平很高的情況下，VDAC1高表達(dá)才會(huì)損害β細(xì)胞的功能。

這表明，VDAC1高表達(dá)對(duì)β細(xì)胞的傷害與高血糖（葡萄糖毒性）是偶聯(lián)的。而且研究人員最后發(fā)現(xiàn)，高血糖是通過(guò)表觀(guān)遺傳控制VDAC1的表達(dá)的。

下面一個(gè)問(wèn)題是，VDAC1高表達(dá)怎么就傷害β細(xì)胞了呢？

由于VDAC1是細(xì)胞膜上的通道蛋白，所以研究人員決定看看過(guò)量表達(dá)的VDAC1都跑到哪里安家去了。

之前的研究已經(jīng)表明，VDAC1離子通道蛋白主要定位在線(xiàn)粒體外膜上[13]，它主要功能是調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體的體積、從線(xiàn)粒體里往外轉(zhuǎn)運(yùn)ATP等代謝產(chǎn)物[14]。對(duì)于維持線(xiàn)粒體和細(xì)胞的穩(wěn)定非常重要。

不過(guò)，當(dāng)研究人員給2型糖尿病供體中獲取的β細(xì)胞中的VDAC1離子通道蛋白加上熒光標(biāo)記之后，卻意外地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)本該在線(xiàn)粒體外膜上安家的通道蛋白，大量定位在β細(xì)胞的細(xì)胞膜上了！

這樣的話(huà)，肯定會(huì)導(dǎo)致ATP等代謝產(chǎn)物從β細(xì)胞中大量外泄啊~~

左邊是健康的β細(xì)胞，右邊是深受高血糖毒害的β細(xì)胞；小紅點(diǎn)是VDAC1通道蛋白

研究人員有點(diǎn)兒不相信自己的眼睛。

他們從2型糖尿病供體和非糖尿病供體的胰島中，取出相應(yīng)組織染色，發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病供體的胰島中，β細(xì)胞表面確實(shí)出現(xiàn)了大量本不該出現(xiàn)的VDAC1離子通道蛋白。

研究人員很快又在體外培養(yǎng)的人β細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的現(xiàn)象。

難不成2型糖尿病患者的β細(xì)胞最終是被活活餓死的？

為了證實(shí)這個(gè)結(jié)果，研究人員進(jìn)一步分析了VDAC1離子通道蛋白在β細(xì)胞表面安家對(duì)β細(xì)胞的影響。結(jié)果證實(shí)了他們的猜想，大量的ATP從β細(xì)胞中外泄。此時(shí)的β細(xì)胞猶似被“萬(wàn)箭穿心”，體內(nèi)的能量順著萬(wàn)千孔洞往外泄……

據(jù)研究人員評(píng)估，每個(gè)β細(xì)胞每秒鐘至少要向細(xì)胞外泄露100000個(gè)ATP分子[15]！

顯然，ATP如此高速外泄，再加上高血糖帶來(lái)的葡萄糖毒性的影響，β細(xì)胞肯定是撐不了太久的。

在我眼中，β細(xì)胞變成這樣了

既然原因已經(jīng)找到了，那這還有沒(méi)有得治呢？

實(shí)際上，在研究人員分析2型糖尿病供體的樣本時(shí)就發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍似乎可以解圍。后來(lái)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍確實(shí)可以通過(guò)抑制VDAC1離子通道蛋白的活性，幫助β細(xì)胞解圍。

這也是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還可以通過(guò)這個(gè)途徑降血糖。實(shí)際上，近來(lái)也有研究表明，二甲雙胍降糖不是通過(guò)改善胰島素的分泌，而是保護(hù)β細(xì)胞[16]。恰恰與本研究暗合。

二甲雙胍這一新功能的發(fā)現(xiàn)讓人欣喜。由于VDAC1離子通道蛋白與阿爾茨海默病之間的關(guān)系，二甲雙胍既然可以抑制VDAC1離子通道蛋白的活性，那么或許二甲雙胍對(duì)阿爾茨海默病也有一定的保護(hù)或治療效果也未可知。

雖然科學(xué)家在這里發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以保護(hù)β細(xì)胞的新靶點(diǎn)，但是在針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的藥物要走向臨床還有很多研究要做。距離患者用上藥，恐怕還有很長(zhǎng)的時(shí)間。

無(wú)論如何，控制血糖的終極辦法可能還是老一套最有效，“管住嘴，邁開(kāi)腿，減減肥”。畢竟，1年前，發(fā)表在《柳葉刀》上的DiRECT臨床研究表明：通過(guò)飲食管理一年減掉30斤，86%的肥胖糖尿病患者可擺脫2型糖尿病。

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本文作者  |  BioTalker