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一年一度的圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）是乳腺癌界最重要的國際學(xué)術(shù)會議。由SABCS、中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會、北京乳腺病防治學(xué)會等聯(lián)合主辦的圣安東尼奧乳腺癌大會精粹暨第七屆Best of SABCS CHINA于2019年1月12日在北京、1月13日在上海召開，大會宗旨是讓更多中國醫(yī)生不出國門即可掌握SABCS學(xué)術(shù)精華。此次會議期間，腫瘤資訊有幸采訪到美國阿爾伯特·愛因斯坦（Albert Einstein）癌癥中心的Sparano教授，請他結(jié)合自身實踐經(jīng)驗，就CDK4/6抑制劑治療領(lǐng)域的相關(guān)話題進行了闡述。 美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦癌癥中心女性健康臨床研究副主任、醫(yī)學(xué)教授 Professor of Medicine & Women's Health Associate Director for Clinical Research Albert Einstein Cancer Center, New York, NY CDK4/6抑制劑治療延長無進展生存 Sparano教授：在藥物可及地區(qū)，CDK4/6抑制劑哌柏西利、ribociclib和abemaciclib已成為雌激素受體陽性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。在大型Ⅲ期研究中，上述3種藥物分別與芳香化酶抑制劑聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，或與氟維司群聯(lián)合作為芳香化酶抑制劑進展乳腺癌的二線治療。結(jié)果顯示：上述CDK4/6抑制劑的治療作用相似，可減少疾病進展風(fēng)險45%～50%。在一線治療時，無進展生存由14個月延長至25個月，延長了近2倍。二線治療時，既往未接受過化療的患者，無進展生存由9個月延長至15個月?？傊?，CDK4/6抑制劑無論是一線與芳香化酶抑制劑聯(lián)合還是二線與氟維司群聯(lián)合治療，均顯示了一致的治療作用。非常重要的是，如果絕經(jīng)前女性接受卵巢功能抑制治療時，也可從CDK4/6抑制劑治療中獲益，所以CDK4/6抑制劑也可用于絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 3種CDK4/6抑制劑存在一些不同，哌柏西利和ribociclib治療為間斷性，使用3周休息1周，而abemaciclib則是連續(xù)應(yīng)用，此外，哌柏西利和ribociclib治療的不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少，而abemaciclib則主要是腹瀉。因不良反應(yīng)而需要暫停CDK4/6抑制劑治療或劑量調(diào)整的情況比較多見，主要原因包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉或其他不良反應(yīng)，但需要強調(diào)的是，因不良反應(yīng)而需藥物減量患者的治療結(jié)果并不差。 PALOMA-3研究評估了CDK4/6抑制劑對總生存的影響，該研究納入的患者為芳香化酶抑制劑耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其中30%的患者既往接受過化療，給予氟維司群聯(lián)合哌柏西利或氟維司群單藥治療，研究結(jié)果未能證實哌柏西利聯(lián)合組患者的總生存獲益更顯著。然而在該研究中，80%的患者為既往內(nèi)分泌治療敏感。此組患者的總生存由30個月增加至40個月，絕對延長了10個月，所以需要更多研究結(jié)果來確定CDK4/6抑制劑對總生存的影響。 總之，CDK4/6抑制劑是雌激素受體陽性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線和二線治療選擇，我個人認(rèn)為目前CDK4/6抑制劑用于一線治療可能更多，因為可以取得更長時間的獲益，同時耐受性也很好。 CDK4/6抑制劑療效預(yù)測與耐藥機制 Sparano教授：雌激素受體是可以預(yù)測CDK4/6抑制劑敏感或是耐藥的標(biāo)記，雌激素受體陽性實際是RB蛋白存在的替代標(biāo)記，反之，雌激素受體陰性也是缺少RB蛋白表達(dá)的替代標(biāo)記。這也是CDK4/6抑制劑通常對雌激素受體陰性疾病無效的原因。雌激素受體陽性疾病大部分表達(dá)RB蛋白，但RB mRNA與蛋白質(zhì)表達(dá)水平以及治療反應(yīng)間似乎并無相關(guān)性，此外，雌激素受體表達(dá)與cyclin D表達(dá)或p16缺失間也無相關(guān)性，后兩者是耐藥的標(biāo)記。所以目前除了雌激素受體外，并無可靠的標(biāo)記用于鑒別哪些患者可以獲益于CDK4/6抑制劑治療。 CDK4/6抑制劑的耐藥機制主要包括獲得性RB蛋白缺失；藥物治療靶點的擴增，如CDK2擴增，它可以繞過CDK4/6發(fā)揮作用；通過FGFR途徑或是PI3K/AKT途徑導(dǎo)致有絲分裂信號的增加。目前該領(lǐng)域研究非?；钴S，很多研究中采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合其他可阻滯上述獲得性耐藥途徑的藥物進行治療研究。 CDK4/6抑制劑患者選擇 Sparano教授：目前尚無隨機研究證實哪些患者不能獲益于CDK4/6抑制劑治療，唯一明確的是原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥的患者不能獲益，有關(guān)原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥有多種定義方法。 原發(fā)性或某些獲得性內(nèi)分泌治療耐藥中,除E2F上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞增殖外,還有其他耐藥機制的參與。但對于芳香化酶抑制劑出現(xiàn)耐藥的多數(shù)腫瘤,尤其是芳香化酶抑制劑應(yīng)用時間較長后發(fā)生耐藥的主要機制,就是E2F上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞增殖。那么究竟哪些患者適合單獨CDK4/6抑制劑治療呢？我個人認(rèn)為老年患者，有較長的無病間隔，疾病相對惰性，只累及少量部位，如胸壁或孤立骨損害時，這些患者可以單獨采用內(nèi)分泌治療聯(lián)合局部治療，如放療。而且這些患者在疾病穩(wěn)定時可以暫時不進行CDK4/6抑制劑治療，只有當(dāng)疾病進展需要姑息癥狀時才考慮進行治療。當(dāng)然，這方面需要進一步研究。 |
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