在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員首次證實他們開發(fā)出的一種技術(shù)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞---它們能夠產(chǎn)生體內(nèi)的每種細(xì)胞類型，并且可在實驗室里無限制地生長---產(chǎn)生能夠殺死腫瘤細(xì)胞的成熟T細(xì)胞。這種技術(shù)使用一種稱為人工胸腺類器官（thymic organoids）的三維結(jié)構(gòu)。這種人工胸腺類器官通過模擬胸腺環(huán)境發(fā)揮作用。在胸腺中，T細(xì)胞是由造血干細(xì)胞產(chǎn)生的。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月17日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells”。論文通訊作者為加州大學(xué)舊金山分校的Gay Crooks博士。

在人工胸腺類器官中，人胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生T細(xì)胞（紅色輪廓），圖片來自UCLA Broad Stem Cell Research Center/Cell Stem Cell。 

T細(xì)胞是抵抗感染的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，但也有消除癌細(xì)胞的潛力。通過使用加州大學(xué)舊金山分校開發(fā)出的這種技術(shù)讓自我更新的多能干細(xì)胞產(chǎn)生T細(xì)胞的能力可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的癌癥免疫療法，并可能促進(jìn)人們進(jìn)一步研究針對HIV等病毒感染和自身免疫疾病的T細(xì)胞療法。這種技術(shù)最有希望的一個方面是它可以與基因編輯方法相結(jié)合，以便創(chuàng)造出幾乎無限制的T細(xì)胞供應(yīng)用于大量患者體內(nèi)而無需使用患者自己的T細(xì)胞。

包括CAR-T細(xì)胞療法在內(nèi)的T細(xì)胞療法已顯示出治療某些癌癥的巨大希望。當(dāng)前的T細(xì)胞療法涉及從患者體內(nèi)收集T細(xì)胞，隨后對它們進(jìn)行基因改造，讓它們表達(dá)一種有助于它們識別和破壞癌細(xì)胞的受體，最后將它們灌注回患者體內(nèi)。但是經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞并不總是很好地發(fā)揮作用，而且治療費用昂貴，這是因為它是針對每位患者量身定制的，而且一些癌癥患者沒有足夠的T細(xì)胞來接受這種治療。

因此，一種產(chǎn)生T細(xì)胞但不依賴于從患者身體采集它們的技術(shù)是讓T細(xì)胞療法更容易獲得、更實惠和更有效的一個重要的步驟。

Crooks說，“令人興奮的是，我們從多能干細(xì)胞開始研究。我對這項技術(shù)未來的希望是我們能夠?qū)⑺c基因編輯工具結(jié)合起來，以便開發(fā)出更容易讓患者獲得的‘現(xiàn)成’T細(xì)胞療法?！?br>
還有一些科學(xué)家在他們試圖利用將多能干細(xì)胞與一層支持細(xì)胞聯(lián)合使用產(chǎn)生T細(xì)胞的過程中僅取得了部分成功。但在之前的研究中產(chǎn)生的T細(xì)胞尚未成熟，因而無法變成功能齊全的T細(xì)胞。

Crooks和她的團(tuán)隊之前已證實人工胸腺類器官的三維結(jié)構(gòu)允許成體造血干細(xì)胞產(chǎn)生成熟的T細(xì)胞，并猜測這些結(jié)構(gòu)也會促進(jìn)多能干細(xì)胞產(chǎn)生成熟的T細(xì)胞。她說，“人工胸腺類器官的三維結(jié)構(gòu)似乎提供了成熟T細(xì)胞正常發(fā)育所需的合適的支持性信號和環(huán)境?！?nbsp;

這項新的研究證實人工胸腺類器官能夠讓目前用于研究的兩種多能性干細(xì)胞高效地產(chǎn)生成熟的T細(xì)胞。這兩種多能干細(xì)胞是胚胎干細(xì)胞，來自于捐贈的胚胎；誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，是通過讓成體皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞經(jīng)過重編程后返回到一種胚胎樣狀態(tài)而產(chǎn)生的。

這些研究人員還證實他們能夠?qū)Χ嗄?/span>干細(xì)胞進(jìn)行基因改造，讓它們表達(dá)一種靶向癌癥的T細(xì)胞受體，并且利用人工胸腺類器官，讓它們產(chǎn)生能夠在小鼠體內(nèi)靶向和殺死腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞。

論文共同第一作者、Crooks實驗室研究員Amélie Montel-Hagen說，“一旦我們構(gòu)建出在基因編輯后能夠在人工胸腺類器官中產(chǎn)生腫瘤特異性T細(xì)胞的多能干細(xì)胞系，那么我們就能夠無限制地讓這些多能干細(xì)胞系增殖?！睋碛心軌虻挚垢鞣N類型腫瘤的無限供應(yīng)的T細(xì)胞將是癌癥治療的一個重大轉(zhuǎn)折點。

這些研究人員面臨的另一個挑戰(zhàn)是利用人工胸腺類器官產(chǎn)生的T細(xì)胞在它們的表面上具有與每名患者不匹配的額外分子。Montel-Hagen說，這些額外的分子可能導(dǎo)致患者身體對移植細(xì)胞產(chǎn)生免疫排斥。

論文共同第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校研究員Christopher Seet博士說，“我們的下一步將是產(chǎn)生攜帶著抵抗癌癥但不會排斥移植細(xì)胞的受體的T細(xì)胞，這將是開發(fā)通用T細(xì)胞療法的重要一步?！?/span>

參考資料：Amélie Montel-Hagen et al, Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells, Cell Stem Cell (2019). DOI: 10.1016/j.stem.2018.12.011.

Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者