介紹

大多數(shù)真核生物的基因組整齊地組織在染色體中，具有定義物種的特征數(shù)量，大小和序列。然而，例外的所謂的整倍體（來自古希臘的歐盟 -true，好）可以發(fā)現(xiàn)，如非整倍體，其特征是整個染色體或染色體片段的拷貝數(shù)變化。非整倍體是可以容忍的，并且在一些單細(xì)胞真核生物，如出芽酵母，該致病性真菌天然存在白色念珠菌或從屬寄生蟲賈第蟲屬，以及在幾個多細(xì)胞物種1，2，3，4，5，6。在大多數(shù)情況下，全染色體非整倍體對細(xì)胞生理學(xué)有深遠(yuǎn)的影響。在人類中，常染色體的非整倍體是有害的，只有少數(shù)例外（染色體13,18和21的三體性）與存活相容，盡管伴隨著各種病理。

非整倍體在癌癥中很常見，其中它通常與稱為染色體不穩(wěn)定性（CIN）的更復(fù)雜的表型相關(guān)。CIN細(xì)胞在分裂時獲得和丟失染色體，從而產(chǎn)生具有可變非整倍體核型的后代。CIN和在癌癥與非整倍性轉(zhuǎn)移，耐藥物和疾病進展相關(guān)7，8，9，10，11，12，13，14。然而，究竟如何非整倍性影響真核細(xì)胞以及它如何促進腫瘤發(fā)生只是部分被理解。由于建立了大量的全染色體非整倍性模型，近年來帶來了新的見解。此外，新一代測序和-omics方法的廣泛使用提供了關(guān)于染色體拷貝數(shù)變化及其后果的廣泛數(shù)據(jù)。在本綜述中，我們討論了非整倍體如何影響細(xì)胞和生物體的最新見解，并將這些與最近的癌癥分析結(jié)果聯(lián)系起來。

非整倍體的發(fā)生和原因

全染色體非整倍性起因于減數(shù)分裂或有絲分裂期間染色體分離期間的缺陷。特別地，哺乳動物雌性減數(shù)分裂是高度錯誤，導(dǎo)致非整倍體的配子并隨后在全有機體非整倍體15，16。早期胚胎往往積累由于有絲分裂錯誤非整倍體細(xì)胞，從而產(chǎn)生整倍體和非整倍體細(xì)胞的馬賽克17，18。后來，非整倍體細(xì)胞是從由衰老或凋亡，胚胎組織去除或通過增殖更好整倍體細(xì)胞穿不下成為19，20。在哺乳動物組織非整倍體細(xì)胞的頻率是困難的估計：而單細(xì)胞測序揭示了非整倍體的神經(jīng)元和成纖維細(xì)胞的小于1％，當(dāng)通過熒光原位雜交評價相同的組織中顯示出頻繁異常染色體計數(shù)21，22，23，24。例如，在肝細(xì)胞中的原位雜交分析熒光顯示了在細(xì)胞中的多達50％的非整倍體，而單細(xì)胞測序表明4％21，25。在其他物種中也發(fā)現(xiàn)了非整倍性的組織特異性差異，但其原因尚不清楚26。重要的是，非整倍體在大多數(shù)惡性瘤中發(fā)現(xiàn)，與根據(jù)癌癥類型發(fā)生和在造血癌癥范圍高達在實體瘤中的90％和35-60％27，28，29。

機制導(dǎo)致非整倍體已被徹底表征，有幾個優(yōu)秀的評論匯總這些發(fā)現(xiàn)30，31，32。簡而言之，全染色體非整倍性是由染色體分離過程中的錯誤引起的，這種錯誤是由于紡錘體微管與動粒的不正確附著所致，動粒是在每個染色體33的著絲粒區(qū)域聚集的蛋白質(zhì)復(fù)合物。動粒能夠形成與微管的穩(wěn)定附著。正確的附著物會在紡錘體產(chǎn)生的力與姐妹染色單體凝聚力產(chǎn)生的力量之間產(chǎn)生張力，這種力量將姐妹們聚集在一起（圖1a））。主軸裝配檢查點（SAC）識別缺少附件并進行校正，而激活的檢查點延遲后期開始，直到所有染色體正確連接34（圖1b-d）。無張力附件不穩(wěn)定和拆卸，以便糾錯35。染色體錯誤分離是由于損害有絲分裂紡錘體功能，動粒結(jié)構(gòu)，姐妹染色單體凝聚或SAC的突變或散發(fā)性缺陷而發(fā)生的（圖1e-g）。在基因調(diào)節(jié)癌癥染色體分離保真度的突變是相當(dāng)罕見的，但是在它們的表達水平的變化經(jīng)常觀察到36，37。此外，眾所周知的致癌基因和腫瘤抑制基因的突變可引發(fā)分離錯誤。在的Rb-E2F和Ras的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)變化通過增強SAC基因的表達或通過使姐妹染色單體粘連缺陷影響染色體分離的保真度38，39，40，41?；蛳惹拔存溄拥饺旧w的分離也可能誘導(dǎo)非整倍體，如由最近的兩個遺傳篩選42，43。此外，周圍組織可能會影響染色體分離缺陷的發(fā)生，因為最近的一項研究表明上皮組織結(jié)構(gòu)促進染色體分離保真度44。

染色體錯誤分離，特別是當(dāng)與染色體斷裂聯(lián)接，之后通常是不可逆的細(xì)胞周期停滯，受損的增殖或細(xì)胞死亡45，46，47，48，49，50。因此，在組織非整倍體細(xì)胞的積累是不僅受突變增加的有絲分裂錯誤，但也通過那些促進存活后立即異常有絲分裂47，51，52和那些增加的耐受性由非整倍體引起的應(yīng)力53，54，55。盡管這些類型的突變可能難以通過實驗找到，但它們的鑒定將有助于了解非整倍體細(xì)胞如何在癌癥中出現(xiàn)和繁殖。

全染色體非整倍體的模型

研究非整倍性及其細(xì)胞后果有兩種主要方法。首先，非整倍體急性可以通過突變參與染色體分離的基因或通過損害有絲分裂通過添加抑制劑的細(xì)胞培養(yǎng)，特定組織或乃至整個生物體引起的49，56，57，58，59，60（圖2A）。這種方法產(chǎn)生異質(zhì)非整倍體群體，并允許研究對染色體錯誤分離的即時細(xì)胞反應(yīng)，即非整倍性的急性后果。在不利方面，這種方法中改變的染色體的身份和拷貝數(shù)仍然未知。此外，可能難以區(qū)分觀察到的表型是否特異于染色體拷貝數(shù)變化或由治療的二次效應(yīng)引起，例如正在進行的CIN。在第二種方法中，僅通過一條或兩條染色體的獲得或丟失產(chǎn)生與其同基因?qū)?yīng)物不同的非整倍體細(xì)胞。這允許定義非整倍性的慢性后果在細(xì)胞中分析從患者的三體綜合征，或通過轉(zhuǎn)移個體染色體的產(chǎn)生61，62，63，通過靶向染色體去除或沉默64，65，66，或通過減數(shù)分裂不分離67（圖2B-E ）。在芽殖酵母染色體引入拷貝數(shù)變化提供非整倍性另一個有用的模型68，69，70（圖2F-H ）。

盡管急性細(xì)胞對非整倍性的反應(yīng)模型和非整倍性的慢性后果在某些方面存在差異，但它們共同拓寬了我們的知識并開辟了對癌癥的新觀點。重要的是，對非整倍性的急性和慢性反應(yīng)可能影響CIN細(xì)胞的表型，其中正在進行的染色體分離錯誤進一步改變已經(jīng)非整倍體細(xì)胞。下面，我們更詳細(xì)地關(guān)注大多數(shù)非整倍體模型共有的五種表型。對于非整倍體的其他方面，如代謝變化或老化的關(guān)聯(lián)，我們建議近期評論71，72。

對細(xì)胞增殖的影響

在許多非整倍體模型系統(tǒng)中，染色體的獲得強烈地影響增殖。非整倍性的影響可以是陽性或陰性，取決于細(xì)胞類型，環(huán)境和受影響的染色體。非整倍性往往賦予增殖缺點與小區(qū)周期的G1和S期的延遲，可能是由于細(xì)胞周期蛋白的積累延遲63，68，70，73，74，75。增殖缺陷是由額外染色體上的基因表達引起的，至少有兩個觀察結(jié)果證明了這一點。首先，含有不能在酵母中轉(zhuǎn)錄的人和小鼠DNA的酵母人工染色體的非整倍體芽殖酵母不會遭受細(xì)胞周期缺陷68。其次，即使是幾種基因的組合基因劑量的微小變化也會損害增殖，盡管單獨擴增時無害 76。人細(xì)胞中染色體3的臂水平缺失 29和二倍體酵母細(xì)胞 70中整個染色體的缺失也減少了增殖。當(dāng)?shù)任换虻囊粋€基因拷貝不足以支持野生型表型時，這種效應(yīng)可能是非整倍性相關(guān)應(yīng)激和單倍體不足的復(fù)合物。在果蠅的神經(jīng)和成體腸道干細(xì)胞中，非整倍性會減少增殖，導(dǎo)致G1細(xì)胞積聚，細(xì)胞周期退出和早熟分化 77。如何，機械地，非整倍性擾亂細(xì)胞周期進程仍不清楚，但許多脅迫條件下，如蛋白毒性或基因毒性應(yīng)激，非整倍體細(xì)胞（下面討論）確定的可與G1-S進展干擾78，79。

與此相反，非整倍性有助于在小鼠胚胎和人多能干細(xì)胞增殖80，81，82。非整倍性也賦予增殖優(yōu)勢人類三體細(xì)胞以及出芽酵母和該致病性真菌白色念珠菌脅迫條件下6，69，83，84，85。此外，染色體特異性對增殖有影響。對于大多數(shù)染色體而言是二體的萌芽酵母菌株使G1-S轉(zhuǎn)變延遲10-20分鐘，而染色體1,2,5或9的增加不會導(dǎo)致增殖變化68。8號染色體的增益對人體細(xì)胞的增殖的影響很小54和12號染色體的增益似乎提供優(yōu)勢大多數(shù)細(xì)胞類型中，如自發(fā)產(chǎn)生與三體性12細(xì)胞經(jīng)常長大二倍體細(xì)胞培養(yǎng)物80，81，86。因此，非整倍體細(xì)胞的增殖變化取決于細(xì)胞類型，染色體身份和環(huán)境背景，但這些差異的原因仍不清楚。

基因表達響應(yīng)非整倍體而變化

模型系統(tǒng)具有限定非整倍體在芽殖和裂殖酵母68，69，工程改造的人和鼠細(xì)胞系62，63，67，在擬南芥87和在患者來源的細(xì)胞系和組織88，89，90，91建立的mRNA豐度很大程度上與染色體拷貝數(shù)一致（圖3）。這些觀察結(jié)果表明，對于全染色體非整倍性缺乏一般劑量補償，盡管有一些例外情況主要影響性染色體。在人類中，X染色體的額外拷貝通過長的非編碼RNA XIST進行劑量補償，其在健康女性中沉默X染色體之一92。因此，具有額外X染色體的個體大多數(shù)是無癥狀的，并且僅有10％的患者可能被診斷為93。在果蠅中，觀察到對性染色體和常染色體兩個劑量補償94，95。而X染色體和染色體4是從X染色體衍生的進化，通過染色體特異性機制進行劑量補償96，97，為對常染色體的基本機制仍不清楚。在非整倍體野生酵母分離物 98中也觀察到常染色體劑量補償，盡管這種效應(yīng)的程度仍有爭議 99，并且在具有單體性5和4 / 7b三體的白色念珠菌中，其中25-30％的轉(zhuǎn)錄物似乎得到補償。到二倍體水平 100。然而，除了這些例外，mRNA水平大多與基因拷貝數(shù)一致。

由非整倍體出芽酵母進行質(zhì)譜法和在建立在受影響的染色體編碼的蛋白質(zhì)水平在很大程度上比例與拷貝數(shù)改變的人細(xì)胞蛋白豐度分析53，63，69，101，102，103。重要的是，受影響的染色體上的所有蛋白質(zhì)的約25％的豐度變得調(diào)節(jié)至在酵母和人細(xì)胞二倍體水平，這主要影響多分子蛋白復(fù)合物的亞基63，101，102（圖3）。這種“劑量補償”對于最初不穩(wěn)定但隨著年齡穩(wěn)定的蛋白質(zhì)尤其明顯，最可能通過與其伴侶104結(jié)合。額外的染色體上編碼的基因的減毒表達通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的，如蛋白質(zhì)豐度可以通過蛋白酶體抑制劑救出101，104。

除了這些原發(fā)性染色體特異性基因表達變化外，二次反式效應(yīng)還會干擾全球基因表達網(wǎng)絡(luò)（圖3）。在芽殖酵母觀察到非整倍體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄失調(diào)類似于表示以下的環(huán)境壓力，如饑餓，氧化應(yīng)激，熱休克和生長緩慢共同轉(zhuǎn)錄變化的所謂的環(huán)境脅迫響應(yīng)68，105，106。由于環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)也反映了不同細(xì)胞周期階段的細(xì)胞重新分布107觀察到的變化可能部分歸因于非整倍性對細(xì)胞周期進展的負(fù)面影響。對哺乳動物非整倍體細(xì)胞的分析確定了獨特的“非整倍性應(yīng)激反應(yīng)”。這涉及到參與細(xì)胞周期調(diào)控，核酸代謝和核糖體生物發(fā)生，和自噬，溶酶體途徑，膜代謝和糖酵解的調(diào)節(jié)途徑上調(diào)的保守下調(diào)63，108，109。此外，相關(guān)的炎癥應(yīng)答，諸如主要組織相容性復(fù)合物和抗原加工和響應(yīng)于干擾素（IFN）途徑，被上調(diào)在人類非整倍體細(xì)胞49，103，109。

蛋白質(zhì)毒性壓力

非整倍體細(xì)胞的另一顯著特征是由蛋白質(zhì)折疊受損表現(xiàn)蛋白毒性應(yīng)力，降解途徑的活化和細(xì)胞質(zhì)蛋白的積累聚集54，63，75，110，111。蛋白質(zhì)聚集在細(xì)胞質(zhì)中積累，由于減少了熱休克蛋白90（HSP90）的折疊容量54，111。因此，非整倍體的芽殖酵母以及人和鼠細(xì)胞對HSP90抑制劑（參敏感54，68，110）。過表達熱休克因子蛋白1（HSF1），一種調(diào)節(jié)熱休克因子表達的轉(zhuǎn)錄因子，拯救蛋白質(zhì)折疊缺陷和非整倍體人類細(xì)胞對HSP90抑制的敏感性54。蛋白質(zhì)折疊缺陷可能是由于多余的染色體產(chǎn)生過剩的蛋白質(zhì)（圖3）。這壓倒了對蛋白質(zhì)折疊至關(guān)重要的分子伴侶機制，并導(dǎo)致錯誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)的積累。

必須除去錯誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)，因為不能清除聚集的蛋白質(zhì)會損害細(xì)胞活力112。因此，非整倍體酵母和人細(xì)胞依賴蛋白酶體降解，這表現(xiàn)在它們對蛋白酶體抑制劑MG132的敏感性增加（參考文獻60，68）。非整倍性耐受突變的遺傳篩選確定了UBP6中的功能喪失突變，其增加了非整倍體酵母53的適應(yīng)性。UBP6編碼去泛素化酶，這是一種酶，從蛋白酶體的底物泛素除去，從而允許它們逃避降解113。多效性去泛素化酶Ubp3的缺失加劇了非整倍體酵母中的缺陷。這種功能是保守的，因為人類同源物USP10的消耗削弱了染色體錯誤分離后人體細(xì)胞的適應(yīng)性55。這些發(fā)現(xiàn)證明了泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)在維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和非整倍體活力方面的重要性。

蛋白質(zhì)降解的另一途徑是自噬。自噬體的積累在人類和鼠細(xì)胞慢性三體性增加，并且一些非整倍體的細(xì)胞顯示出增加的敏感性的自噬抑制劑氯喹63，75，110。灶正面為自噬標(biāo)記LC3的積累增加也染色體錯誤分離后立即觀察60，114。雖然錯誤分離的人類細(xì)胞會積聚自噬體，但溶酶體活性似乎受到損害，并且自噬通量反映了自噬導(dǎo)致的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，這種情況有所減少114。這表明急性蛋白質(zhì)過度表達壓倒了細(xì)胞溶酶體降解，從而引發(fā)溶酶體應(yīng)激。這反過來激活TFEB，TFEB是溶酶體蛋白114表達所需的轉(zhuǎn)錄因子。重要的是，慢性非整倍性不會導(dǎo)致自噬通量缺陷和溶酶體應(yīng)激63，這表明慢性非整倍體細(xì)胞通過自噬和溶酶體途徑的組成性激活來適應(yīng)蛋白質(zhì)失衡。

基因組不穩(wěn)定

單個染色體的獲得通常會破壞基因組的穩(wěn)定性。在出芽酵母中，二體組細(xì)胞顯示染色體錯誤分離增加和自發(fā)誘變增加115。類似地，非整倍體人細(xì)胞經(jīng)常經(jīng)歷有絲分裂異常，并顯示增加的DNA損傷的水平75，116，117。該產(chǎn)生的DNA損傷可能是由于復(fù)制的缺陷，考慮到人類和非整倍體的酵母是復(fù)制抑制劑敏感，和復(fù)制應(yīng)激標(biāo)記物，如RPA32S33，在非整倍體人增加49，115，117。此外，非整倍性誘導(dǎo)人原代成纖維細(xì)胞和小鼠造血干細(xì)胞端粒的復(fù)制應(yīng)激43。增加的復(fù)制應(yīng)激和DNA損傷導(dǎo)致非整倍體細(xì)胞中的從頭染色體重排117。

什么機制引發(fā)非整倍體的復(fù)制壓力？主要罪魁禍?zhǔn)卓赡苁遣黄胶獾牡鞍踪|(zhì)表達，因為含有人類DNA的酵母人工染色體的酵母非整倍體雖然攜帶相當(dāng)數(shù)量的額外DNA，但并未表現(xiàn)出相似的缺陷68。引人注目的是，急性和慢性非整倍性降低的復(fù)制因子的表達，包括Mcm2-7中解旋酶，復(fù)制許可證和復(fù)制體進展所需的密鑰復(fù)制解旋酶60，117。究竟是什么導(dǎo)致復(fù)制因子表達減少仍不清楚。一種可能性是，對于非整倍體而言典型的蛋白毒性應(yīng)激和蛋白質(zhì)折疊缺陷下調(diào)復(fù)制因子。事實上，Mcm2-7中解旋酶和其他復(fù)制蛋白的表達被下調(diào)HSP90的抑制以下或耗盡轉(zhuǎn)錄因子HSF1的（參考文獻54，118）?；蛘?，復(fù)制因子水平可能受p53的影響，p53會負(fù)面調(diào)節(jié)增殖因子的表達，包括MCM2-7解旋酶119。后一種機制得到了來自DLD1細(xì)胞的三體細(xì)胞的支持，這是一種攜帶規(guī)范TP53的結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系。癌癥突變，不顯示復(fù)制蛋白103的下調(diào)。因此，雖然增加的DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性是染色體獲得的可能結(jié)果，但這些表型的原因在未來仍有待解決。

對IFN的反應(yīng)

到I型IFN的響應(yīng)也一貫上調(diào)在模型哺乳動物非整倍體49，103，109。參與IFN信號傳導(dǎo)和反應(yīng)的因子表達增加，如IFIT 3（IFN誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)與四十肽重復(fù)序列3），OASL1（2'-5'-寡腺苷酸合成酶樣蛋白），STAT1（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1） ）等人，已模型三體和四體在RPE1，HCT116或DLD1細(xì)胞中觀察到103，109。在人和鼠細(xì)胞中染色體錯誤分離后，促炎細(xì)胞因子的表達水平增加49。此外，已經(jīng)在具有21三體的細(xì)胞系中記錄了IFN信號傳導(dǎo)的激活（參考文獻120，121，122），唐氏綜合征的鼠模型123和患者患有唐氏綜合癥124。這些觀察結(jié)果以前歸因于六個IFN受體中有四個位于21號染色體上（參考文獻125）; 然而，最近的研究結(jié)果表明，非整倍性本身會激活這一途徑。

DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性引發(fā)炎癥反應(yīng)，這可以解釋在非整倍體細(xì)胞中觀察到的表型。DNA通常在細(xì)胞核和線粒體內(nèi)區(qū)室化，但細(xì)胞質(zhì)中DNA的存在通過cGAS-STING（與IFN基因刺激物連接的環(huán)狀GMP-AMP合酶）先天免疫途徑誘導(dǎo)I型IFN和其他細(xì)胞因子126。DNA損傷和復(fù)制壓力增加所謂的斑點或在容易破裂微核細(xì)胞溶質(zhì)DNA存在的電平127，128，129，130。非整倍體103中細(xì)胞質(zhì)DNA的水平也增加。此外，DNA損傷升高自然殺傷配體和促炎細(xì)胞因子的表達水平131，132，133。在染色體錯誤分離后立即在細(xì)胞中觀察到這樣的細(xì)胞因子，其中它們可能促進免疫系統(tǒng)49的清除。最后，人原代成纖維細(xì)胞中的全染色體非整倍性誘導(dǎo)DNA損傷和氧化應(yīng)激，并隨后誘導(dǎo)衰老相關(guān)的分泌表型和衰老134。最近，衰老相關(guān)分泌表型示于經(jīng)由CGAS刺途徑響應(yīng)于DNA損傷的出現(xiàn)是由于IFN-β激活135。因此，目前的證據(jù)指向DNA損傷作為炎癥反應(yīng)的觸發(fā)因素，非整倍性誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定性可能是主要原因。

癌癥中非整倍性和CIN的悖論

染色體異常的內(nèi)容和異常核分裂象癌細(xì)胞由戴維·漢塞爾曼和西奧多·博韋里發(fā)現(xiàn)了一個多世紀(jì)前136，和最近的癌癥基因組的分析證實了這一觀察的一般性的29，137。盡管其非常普遍，但非整倍性在腫瘤發(fā)生中的作用仍不清楚，并且由于非整倍性可以作為腫瘤抑制因子和腫瘤促進因子的矛盾觀察而變得復(fù)雜。在模型系統(tǒng)中，染色體錯誤分離和非整倍是抗增殖63，67，68，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡51，60或衰老43，49，91，134，增加蛋白毒性和遺傳毒性應(yīng)激54，111，115，117和喚起先天免疫應(yīng)答49，103，122。非整倍體還抑制軟瓊脂上的貼壁依賴性生長以及裸鼠中的腫瘤形成138。在誘導(dǎo)非整倍性的鼠模型中，觀察到腫瘤抑制和腫瘤促進表型。攜帶紡錘體組裝檢查點基因雜合缺失的小鼠，如MAD1（參考文獻139），MAD2（參考文獻56）和BUB1B（參考文獻140），導(dǎo)致具有可變非整倍體核型的細(xì)胞的積累產(chǎn)生自發(fā)和藥物誘導(dǎo)的腫瘤。編碼驅(qū)動蛋白樣運動蛋白CENPE（著絲粒相關(guān)蛋白E）的基因的突變增加了脾淋巴瘤和肺腺瘤的發(fā)生率，但抑制了易患癌癥的肝組織中的腫瘤形成58。與此相反，與小鼠BUB1B +/-或BUB3 +/- /的Rae-1 +/-突變顯示組織特異性過早老化和盡管染色體錯誤分離率相似降低腫瘤發(fā)生率141，142。此外，患有唐氏綜合癥的人患白血病的風(fēng)險增加，但實體瘤的發(fā)病率卻相當(dāng)?shù)?/span>143。這些發(fā)現(xiàn)表明非整倍性促進癌癥的能力取決于起源組織和非整倍性和CIN的程度。這可能會影響細(xì)胞是否以及如何有效地適應(yīng)非整倍性的不利影響（圖4）。

適應(yīng)癌癥中非整倍性相關(guān)的壓力

非整倍體的癌癥與模型非整倍體，如代謝變化，基因毒性應(yīng)激，蛋白毒性脅迫和自噬激活共享某些特征108，144，145，146。雖然這些壓力對模型非整倍體細(xì)胞有負(fù)面影響，但癌細(xì)胞卻找到了適應(yīng)的方法。例如，編碼復(fù)制因子和核糖體亞基親增殖的基因的表達水平升高的癌癥，而它們在非整倍體模型細(xì)胞系中被下調(diào)108，109?？朔钦缎缘目乖鲋匙饔每赡苁寝D(zhuǎn)化細(xì)胞的重要適應(yīng)。

癌癥經(jīng)常出現(xiàn)蛋白毒性應(yīng)激，HSF1的組成性激活對許多癌癥類型至關(guān)重要145。HSP90介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊的抑制是目前處于臨床試驗的療法，以混合結(jié)果147，148（圖4）。藥物大多應(yīng)用于由HSP90的相互作用物，諸如HER2，EGFR（表皮生長因子受體），AKT，RAF和BRAF驅(qū)動的腫瘤149，150，但也可以部分地發(fā)生由于由癌細(xì)胞經(jīng)歷增加的蛋白毒性應(yīng)力他們的不平衡非整倍體核型148。因此，當(dāng)靶向非整倍體腫瘤時，可以獲得治療功效的額外益處。

基因組不穩(wěn)定可能促進對非整倍性誘導(dǎo)的應(yīng)激的適應(yīng)。不僅一個額外的染色體的存在提高基因組不穩(wěn)定性115，116，117，而且，相反地，在DNA復(fù)制和修復(fù)缺陷產(chǎn)生全染色體非整倍體，如不正確修復(fù)雙鏈DNA斷裂妨礙有絲分裂，染色體分離和胞質(zhì)分裂151，152。因此，癌癥基因組分析表明，全染色體非整倍性與增加的點突變的頻率呈正相關(guān)，以及與從頭結(jié)構(gòu)重排的累積29，153，154。這些正在進行的染色體增加和減少的循環(huán)驅(qū)動癌基因的擴增或腫瘤抑制因子的喪失155并產(chǎn)生可能有益于腫瘤生長的突變。然而，如果基因組不穩(wěn)定性和DNA損傷達到閾值，則細(xì)胞經(jīng)歷衰老和細(xì)胞死亡，這反過來抑制腫瘤發(fā)生（圖4）。實際上，高CIN水平與患者預(yù)后改善相關(guān)14。因此，癌癥細(xì)胞的重要的適應(yīng)可以是“穩(wěn)定”和容忍低或中等水平的CIN和增加他們的CIN負(fù)載可以作為一種有效的治療策略46，156，157（圖4）。

非整倍體作為適應(yīng)的驅(qū)動力

癌癥可能需要適應(yīng)非整倍性對生存的不利影響。與此同時，非整倍性本身推動了對壓力環(huán)境的適應(yīng)。在芽殖酵母中，非整倍性能夠適應(yīng)廣泛的應(yīng)激條件，例如升高的溫度84，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激158或抑制熱休克因子159。非整倍體還促進缺乏運動蛋白Myo1的酵母的生存，Myo1是細(xì)胞因子160所必需的，受巰基過氧化物酶缺乏癥影響的細(xì)胞161，蛋白質(zhì)SUMO化162失調(diào)，端粒酶不足163和基因突變引起的其他缺陷164。在白色念珠菌中，對廣泛使用的抗生素氟康唑的耐藥性通常通過節(jié)段性非整倍體發(fā)生6。在這些情況下，應(yīng)激條件刺激選擇獲得保護機制的非整倍體細(xì)胞，最有可能是由于染色體拷貝數(shù)增加導(dǎo)致相關(guān)基因的過表達，從而恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。然而，特定染色體的獲得可能對細(xì)胞165帶來一組新的不利影響。非整倍體與癌癥有著類似的作用的想法是通過復(fù)制一些染色體的數(shù)量變化是反復(fù)發(fā)作，發(fā)生在特定的癌癥類型，并可以與特定的表型和藥物反應(yīng)相關(guān)的研究結(jié)果支持29，155，165。

非整倍性還可以驅(qū)動腫瘤細(xì)胞適應(yīng)免疫系統(tǒng)。早期癌癥階段的細(xì)胞被免疫CD8 +，CD4 +和自然殺傷細(xì)胞消滅（參見參考文獻166）。在腫瘤進展過程中，癌細(xì)胞從免疫原性演變由“免疫編輯”免疫抑制167，168，和癌癥細(xì)胞從免疫細(xì)胞逃避是癌癥的重要標(biāo)志144。有趣的是，在非整倍體腫瘤與免疫抑制相關(guān)，并降低免疫細(xì)胞浸潤，這表明非整倍性的作用類似于一個“隱形斗篷”保護癌細(xì)胞免受免疫細(xì)胞29，154。非整倍性如何支持癌癥中的免疫逃避仍有待闡明，但可能增加的基因組不穩(wěn)定性提高了雜合子丟失事件的機會，這些事件促進新抗原的喪失或損害抗原呈遞169。

總之，非整倍性的致瘤潛力可能依賴于其有害和有利效果之間的平衡。未來的研究應(yīng)旨在解決與非整倍性適應(yīng)相關(guān)的分子途徑，以及確定非整倍性對癌細(xì)胞的潛在優(yōu)勢。這將提高我們對非整倍性如何促進腫瘤生長的理解。另一個特別的挑戰(zhàn)是鑒定細(xì)胞對非整倍性反應(yīng)的標(biāo)記組織特異性的潛在機制。檢查全染色體非整倍性的生理學(xué)后果，確定允許應(yīng)對它們的途徑和鑒定非整倍性的優(yōu)勢可以確定用于抑制癌癥生長的新型治療靶標(biāo)。