來(lái)源：免疫時(shí)間

　　1月29日，輝瑞公布2018年業(yè)績(jī)，全年實(shí)現(xiàn)總收入536.47億美元，相比2017年增長(zhǎng)2%。財(cái)務(wù)報(bào)告數(shù)據(jù)一經(jīng)披露便引發(fā)市場(chǎng)悲觀情緒，周二早盤開(kāi)盤前，輝瑞股價(jià)下跌近3%；事實(shí)上，面對(duì)仿制藥沖擊，輝瑞的日子并不好過(guò)，無(wú)論是資產(chǎn)重組、削減成本還是裁員，一系列舉措都在向外界透露其轉(zhuǎn)型決心。

　　IO作為創(chuàng)新藥研發(fā)的焦點(diǎn)領(lǐng)域，輝瑞同樣不甘示弱，作為第四個(gè)上市的PD-1/PD-L1抑制劑，Bavencio(Avelumab)由輝瑞和默克聯(lián)合研發(fā)的，這款PD-L1抗體藥雖落后于Keytruda和Opdivo，但輝瑞和默克也針對(duì)不同適應(yīng)癥進(jìn)行了大規(guī)模布局，開(kāi)展了JAVELIN項(xiàng)目，其中包括30個(gè)臨床計(jì)劃，涉及眾多腫瘤類型。

　　“理想很豐滿、現(xiàn)實(shí)很骨感”。無(wú)論是最新發(fā)布的業(yè)績(jī)年報(bào)，還是官網(wǎng)同期更新的研發(fā)管線數(shù)據(jù)（PRODUCT PIPELINE），乳腺癌、肺癌相關(guān)的三個(gè)失敗臨床III期試驗(yàn)終止，并不令人感到意外，但也一定程度顯示出輝瑞圍繞免疫檢查點(diǎn)藥物布局的夢(mèng)想并非如預(yù)想中順利。

　　三個(gè)腫瘤III期項(xiàng)目正式終止

大癌種前途未卜

　　Bavencio（Avelumab）是繼Tecentriq(Atezolizumab)之后獲批上市的第二款PD-L1抑制劑，被加速批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌和二線治療局部晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；2017年12月，Avelumab一線治療晚期腎細(xì)胞癌被FDA授予了突破性療法資格。

　　然而，針對(duì)胃癌、肺癌的一系列臨床試驗(yàn)失敗如影相隨，引發(fā)行業(yè)對(duì)Avelumab未來(lái)大癌種市場(chǎng)前景的擔(dān)憂：

　　2017年年底，Avelumab的胃癌III期JAVELIN Gastric 300研究失敗，單獨(dú)使用Avelumab三線治療胃癌患者相比醫(yī)生選擇的化療藥物不能顯著改善患者的總生存期；2018年年初，默克/輝瑞宣布Avelumab的III期JAVELIN Lung 200研究未能到達(dá)主要終點(diǎn)，Avelumab作為二線療法相比多西他賽未能顯著改善PD-L1陽(yáng)性肺癌（PD-L1表達(dá)水平≥1%）患者的總生存期（OS）。

　　除此之外，正如輝瑞公布的2018年全年業(yè)績(jī)報(bào)告內(nèi)容顯示，圍繞乳腺癌的兩個(gè)備受關(guān)注的重要臨床試驗(yàn)，也同樣以失敗結(jié)果告終：

　　2018年11月，輝瑞和默克宣布，一項(xiàng)名為JAVELIN Ovarian 200的臨床III期、多中心隨機(jī)研究未達(dá)到總生存期（OS）或無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的預(yù)定主要終點(diǎn)。該研究在566例鉑類化療耐藥或難治的卵巢癌患者中進(jìn)行，通過(guò)對(duì)比單獨(dú)使用聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體（PLD），探究其抗PD-L1抗體 Bavencio單藥或聯(lián)合PLD的療效和安全性。

　　2018年12月，輝瑞和默克宣布，經(jīng)過(guò)對(duì)Avelumab的III期JAVELIN Ovarian 100臨床試驗(yàn)研究中期數(shù)據(jù)分析后，數(shù)據(jù)結(jié)果不支持該臨床試驗(yàn)的初始假設(shè)。JAVELIN Ovarian 100是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、國(guó)際多中心、隨機(jī)的III期臨床研究，評(píng)估Avelumab聯(lián)合/或鉑類化療用于治療未經(jīng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的III期或IV期上皮性卵巢癌患者的維持治療，數(shù)據(jù)提示，該臨床試驗(yàn)在先前未治療的卵巢癌患者中評(píng)估Avelumab與鉑類化療相結(jié)合和/或之后，在預(yù)先指定的無(wú)進(jìn)展生存的主要終點(diǎn)中無(wú)優(yōu)勢(shì)。

PD-L1接連受挫

　　在憑借小瘤腫適應(yīng)癥獲批上市之后，整個(gè)2018年，圍繞乳腺癌和肺癌大瘤種，Bavencio(Avelumab)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)紛紛宣告失敗，這一狀況出乎業(yè)內(nèi)預(yù)料。不過(guò)，對(duì)于PD-(L)1免疫治療領(lǐng)域，剛剛過(guò)去的2018年對(duì)PD-L1抑制劑而言的確不是一個(gè)好年份。

　　除輝瑞/默克的Bavencio，其它藥企的PD-L1抗體產(chǎn)品也未能幸免，臨床試驗(yàn)失敗的消息令醫(yī)藥圈彌漫沉寂：11月16日，阿斯利康PD-L1抑制劑Imfinzi一線治療IV期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究MYSTIC未能顯著延長(zhǎng)OS；11月22日，羅氏因療效數(shù)據(jù)不強(qiáng)從美國(guó)、歐盟撤回了PD-L1免疫療法Tecentriq聯(lián)合Avastin一線治療晚期腎細(xì)胞（RCC）的監(jiān)管申請(qǐng)。

　　顯然，IO細(xì)分領(lǐng)域抗體產(chǎn)品的臨床探索依然在繼續(xù)，圍繞PD-(L)1藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)的關(guān)注也將持續(xù)。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery（影響因子50.167）發(fā)表的論文統(tǒng)計(jì)，2017年9月~2018年9月期間，有748項(xiàng)新開(kāi)臨床試驗(yàn)推進(jìn)，處在活躍狀態(tài)的臨床試驗(yàn)共計(jì)2250項(xiàng)，其中1716項(xiàng)臨床試驗(yàn)的治療方案為PD-(L)1抗體藥物與其他癌癥療法相聯(lián)合。

　　分析這些臨床試驗(yàn)所探索的適應(yīng)癥種類，癌癥類型已經(jīng)趨于集中，在PD-(L)1抗體藥物單藥治療或聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中，研究前五位的癌癥分別是肺癌（254項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、黑色素瘤（139項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、乳腺癌（106項(xiàng)臨床試驗(yàn)）、淋巴瘤（99項(xiàng)臨床試驗(yàn)）和頭頸部癌（72項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。

　　這種嚴(yán)峻的局面，也令眾多藥企不得不面對(duì)日漸激烈的臨床適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)。BMS和默沙東憑借“O藥”和“K藥”的先發(fā)優(yōu)勢(shì)成為目前IO領(lǐng)域領(lǐng)跑者，同時(shí)也在與企業(yè)自有其它抗癌產(chǎn)品進(jìn)行大量聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)探索。癌癥領(lǐng)域存在巨大的未被滿足需求，治療產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)依然不夠充分，然而，留下的市場(chǎng)機(jī)會(huì)也并非是絕對(duì)的“藍(lán)海”，包括輝瑞在內(nèi)，眾多企業(yè)手握PD-(L)1產(chǎn)品正行走在腫瘤免疫治療的叢林中尋找曙光。

編輯：羅晶