（一）傳統(tǒng)心衰治療藥物

　　針對HFPEF的ACEI/ARB類、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物的研究均未得到陽性結(jié)果。但傳統(tǒng)藥物并非無任何應(yīng)用價值，I－PRESERVE研究指出，厄貝沙坦對降低HFPEF患者的死亡率和再住院率無明顯作用，但在一些利鈉肽水平較低的亞組可能有獲益。還有meta分析指出，如將納入患者范圍擴(kuò)大到EF>40％，β受體阻滯劑可能對降低死亡率有益。而TOPCAT試驗則顯示螺內(nèi)酯可降低HFPEF 患者的心衰住院率。利尿劑對于改善癥狀仍然有效，CHAMPION試驗指出，對于有充血體征的患者，袢利尿劑的使用能改善HFPEF患者的癥狀。纈沙坦治療高血壓合并HFPEF的VALIDD 試驗表明，無論是否使用纈沙坦，積極控制血壓可明顯改善伴有高血壓的HFPEF患者的左心室舒張功能。

（二）HFPEF的非藥物治療的進(jìn)展

　　相較于HFPEF藥物治療的探索令人沮喪，HFPEF在非藥物治療方面的探索卻有令人期待的進(jìn)展。

1  運動訓(xùn)練

??有研究指出，HFPEF患者的的運動不耐受，是一個獨立的發(fā)病率和死亡率預(yù)測因子，運動訓(xùn)練可改善微血管及骨骼肌功能進(jìn)而改善全身攝氧量，可作為一種潛在的治療方式。在Kitzman的第二次獨立、隨機(jī)、單盲的臨床試驗中表明，持續(xù)4個月的肢體耐力運動訓(xùn)練可使峰值耗氧量顯著增加。對于病情較穩(wěn)定的HFPEF患者，運動訓(xùn)練是一種有效的非藥物治療，它可以通過外周機(jī)制提高運動耐量。

2  植入式肺動脈壓監(jiān)測

??肺動脈壓力監(jiān)測可以早期發(fā)現(xiàn)心衰患者血流動力學(xué)變化，指導(dǎo)醫(yī)生在患者出現(xiàn)明顯呼吸困難癥狀前及時干預(yù)。CHAMPION研究組對84例HFPEF患者的一項長達(dá)6個月的研究中指出，經(jīng)股靜脈植入無線肺動脈壓監(jiān)測裝置來監(jiān)測慢性HFPEF患者肺動脈壓和心率，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療方案，使心衰再住院率減少了37％。2017年發(fā)表在JACC上的真實世界研究證實，動態(tài)血流動力學(xué)監(jiān)測降低HFPEF患者再住院率的結(jié)論同樣成立，植入肺動脈壓監(jiān)測裝置后6個月內(nèi)心衰再住院率減少45％，節(jié)約了大量醫(yī)療資源。

3  以減少肺動脈壓為靶點的介入治療

??如果HFPEF患者進(jìn)展到晚期，肺動脈壓顯著升高，呼吸困難頻繁發(fā)作，還可以通過心導(dǎo)管手術(shù)行左右房分流以減輕左房壓力，進(jìn)而減少肺動脈壓力。REDUCE LAP－HF研究證實經(jīng)左右房分流術(shù)后6個月內(nèi)，有52％的患者靜息肺毛細(xì)血管楔壓降低，58％運動后肺毛細(xì)血管楔壓降低，平均運動后肺毛細(xì)血管楔壓在6個月后低于基線水平，心功能分級及6分鐘步行試驗均有所改善。這項技術(shù)可用于終末期HFPEF患者的姑息治療。

（三） 新型藥物的探索

　　1  NO－cGMP－PKG通路相關(guān)靶點藥物：NO－cGMP－PKG通路是目前HFPEF藥物治療的新靶點。相關(guān)研究藥物有PDE－5抑制劑、sGC激動劑、吸入硝酸酯類和腦啡肽酶抑制劑等。

??（1） 磷酸二酯酶5（PDE－5）抑制劑：西地那非的RELAX研究試驗結(jié)果提示西地那非不能改善HFPEF患者的6分鐘步行試驗距離和生活質(zhì)量，而且能引起輕度腎功能損害和神經(jīng)內(nèi)分泌激活。研究失敗可能原因是：入選患者晚期心衰較多，此時HFPEF的進(jìn)展可能是cGMP產(chǎn)生減少而不是cGMP降解過度所致。

??（2）可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑：sGC 激動劑可穩(wěn)定一氧化氮 （NO）－sGC 的結(jié)合，增加sGC 對內(nèi)源性 NO 的敏感性， 或通過 NO 獨立結(jié)合位點直接刺激 sGC。CHEST試驗和PATENT試驗證明利奧西呱（riociquat）可提高肺動脈高壓患者的運動耐量，且不改變肺血管阻力和心率，但DILATE－1研究結(jié)果認(rèn)為利奧西胍并不能改善HFPEF合并肺動脈高壓患者的平均肺動脈壓力峰值。2015 年公布的SOCRATES－REDUCED研究結(jié)果表明，另外一個新型口服sGC激動劑Vericiguat 并未明顯改變心衰惡化患者的NT－proBNP水平。

??（3） 吸入性無機(jī)亞硝酸鹽：INDIE研究納入105名HFPEF患者，使用吸入性亞硝酸鹽治療4周后，患者運動耐量、心功能分級、超聲心動圖指標(biāo)和血漿NT－proBNP水平無明顯改變。Borlaug認(rèn)為研究失敗可能原因是療程不夠長以及亞硝酸鹽需要運動觸發(fā)才能轉(zhuǎn)化為NO。因此，他將進(jìn)行一個吸入性亞硝酸鹽聯(lián)合運動訓(xùn)練治療HFPEF患者的臨床試驗，目前正在進(jìn)行中。

??（4） 腦啡肽酶抑制劑：二期臨床試驗PARAMOUNT研究證實沙庫巴曲擷沙坦與纈沙坦治療HFPEF對比，前者能有效降低NT－proBNP水平、減小左房容積和改善心功能分級。目前三期臨床試驗PAREGON－HF旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在改善HFPEF患者心血管死亡率、再住院率及安全性方面的效果，其研究正在進(jìn)行中，結(jié)果令人期待。

??2  其他藥物

??（1）  晚期鈉離子電流抑制劑：動作電位晚期鈉離子電流可能在心衰過程中被激活導(dǎo)致鈣超載而損傷心肌舒張功能。 雷諾嗪是一種晚期鈉離子電流抑制劑，在一項納入20例的RALI－DHF試驗中表明用藥30分鐘后可見左室舒張末壓力及肺毛細(xì)血管楔壓下降，但2周的治療后顯示，患者左室舒張功能指標(biāo)、運動能力和血清NT pro－BNP水平均無明顯改善。這類藥物對HFPEF預(yù)后的影響還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

??（2）  鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT－2）抑制劑： EMPA－REG OUTCOME試驗入選7020名具有高心血管事件風(fēng)險的2型糖尿病患者，經(jīng)過3.1年的中位觀察期發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，SGLT－2抑制劑恩格列凈能降低這些患者的心衰住院率。EMPEROR－PRESERVED試驗旨在證明恩格列凈對HFPEF的治療效果，目前仍在進(jìn)行中。

??（3）  IF電流選擇性抑制劑：一項納入61例患者的短期（7天）臨床試驗證實伊伐布雷定能夠降低HFPEF的左心室充盈壓，增加患者的運動耐量。但之后的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的EDIFY試驗納入171名HFPEF患者，經(jīng)過8個月的治療，試驗組和安慰劑組間超聲心動圖指標(biāo)、六分鐘步行試驗和NT－proBNP水平的改變沒有顯著差異。

（四）  展望

　　HFPEF作為一種“老年病”，其負(fù)擔(dān)將隨著我國老齡化加重不斷增加并超過HFREF。美國西北大學(xué)已經(jīng)提出關(guān)于HFPEF患者的傘形臨床試驗，根據(jù)HFPEF患者的病因、主要癥狀、合并癥等進(jìn)行深入分型，根據(jù)表型結(jié)果將病人分到最適合的臨床試驗方案中，該傘形試驗還包括老年性心肌淀粉樣變和肥厚性心肌病等特殊表型。期待這些新型的臨床試驗設(shè)計能得出令人振奮的結(jié)論，為HFPEF患者的精確管理提供更多循證依據(jù)。