圖片引自：http:///school-stress-clipart.html

現(xiàn)代社會很多人因工作、家庭、生活、疾病等因素而存在不良情緒，這種不良情緒不僅影響心情也嚴重危害著人類的健康。盡管過去有研究表明，慢性應激能夠通過增加兒茶酚胺（catecholamine）的水平從而加重腫瘤的負荷以及卵巢癌的侵襲生長【1】。此外，還有研究表明應激誘導的激素被證明可以增加胰腺癌細胞的擴散【2】。然而由不良情緒導致的慢性精神壓力在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的致癌作用和具體機制尚不清楚。

1月28日，大連醫(yī)科大學腫瘤干細胞研究院劉強課題組在The Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了題為Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells的研究論文，發(fā)現(xiàn)慢性精神壓力導致的腎上腺素水平異常升高通過改變?nèi)橄侔┑奶墙徒馑揭鹉[瘤微環(huán)境的改變增強了乳腺癌的干性特征，從而導致乳腺癌發(fā)生發(fā)展的新機制。

為揭示慢性精神壓力對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響，劉強課題組建立慢性精神壓力小鼠模型，評估慢性精神壓力下小鼠血液中激素的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性精神壓力能夠引起的腎上腺素水平的升高可以顯著增強乳腺癌的干性特征。進一步分析測序結(jié)果配合實驗驗證，發(fā)現(xiàn)腎上腺素能夠通過提升乳酸脫氫酶（LDHA）的表達增強乳腺癌的糖酵解水平。

LDHA是糖酵解過程中最后一步限速酶，可將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，其異常高表達引起催化產(chǎn)物（乳酸）的堆積，使得細胞局部pH值降低。通過體外模擬細胞酸性環(huán)境，研究者發(fā)現(xiàn)，LDHA升高制造的酸性環(huán)境能夠促進去泛素化酶USP28與癌基因MYC的直接結(jié)合，并降低MYC的泛素化水平進而穩(wěn)定其蛋白表達。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，MYC能夠在mRNA水平上提高SLUG（Slug基因是上皮細胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中重要的調(diào)控因子，可抑制E-cadherin，促進腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移【3】）的表達。利用雙熒光報告系統(tǒng)，研究者證實MYC能夠與SLUG的啟動子結(jié)合，通過促進其轉(zhuǎn)錄的方式增加SLUG的表達水平，進而增強乳腺癌的干性特征。

為了進一步找到有效的治療藥物，研究者利用美國FDA批準藥物的篩選文庫，篩選出靶向LDHA的潛在治療藥物Vitamin C。在體外細胞系與小鼠體內(nèi)進行驗證，發(fā)現(xiàn)Vitamin C能夠顯著逆轉(zhuǎn)高腎上腺素水平對乳腺癌的致癌作用。

總的來說，該調(diào)節(jié)通路揭示了慢性精神壓力影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機制，并在乳腺癌臨床腫瘤樣本和血液樣本中，驗證了腎上腺素水平與USP28/MYC/LDHA/SLUG表達的相關(guān)性，同時預示不良預后。

Epinephrine（腎上腺素）通過USP28/MYC/LDHA/SLUG信號軸誘導的乳腺癌干細胞模型

這一研究聚焦慢性精神壓力影響腫瘤發(fā)生發(fā)展這一重大疾病的熱點問題，闡明了慢性精神壓力誘導乳腺癌患者腎上腺素水平上調(diào)對腫瘤糖代謝通路進行重構(gòu)，進而促進腫瘤干細胞特性的調(diào)控機制；進一步篩選出有效的治療藥物顯著逆轉(zhuǎn)慢性精神壓力造成的腫瘤進展，為今后腫瘤患者的臨床治療提供了嶄新的思路。

據(jù)悉，大連醫(yī)科大學腫瘤干細胞研究院劉強教授為本文的通訊作者，崔柏實驗師、研究生羅圓媛、彭飛講師等為共同第一作者。