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1999年至2002年，陳列平教授發(fā)現(xiàn)了具有抑制腫瘤免疫反應(yīng)功能的PD-1/PD-L1通路，并且獨(dú)自建立了以PD-1/PD-L1通路為靶向的癌癥免疫療法 。 2006年，陳列平教授發(fā)起并協(xié)助組織了全球首個(gè)用抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的癌癥治療臨床試驗(yàn)。從2014年，全球首款PD-1抑制劑Opdivo問世開始，到2018年年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了6款PD-1/L1 單抗藥物，3款PD-1抑制劑：
推薦閱讀：PD-1/PD-L1單抗”2018年國(guó)內(nèi)外上市情況及適應(yīng)癥回顧 短短幾年時(shí)間，PD-1/PD-L1信號(hào)通路成為腫瘤免疫治療的最大熱點(diǎn)。PD1/PDL1抗體藥物成為腫瘤免疫領(lǐng)域的重要組成部分，掀起了免疫治療的熱潮。 今天我們分享一篇陳列平教授對(duì)抗PD-1/PD-L1抗體療法的重要講座內(nèi)容，陳教授在講座中深入淺出地將多年的研究成果總結(jié)為腫瘤免疫治療的三大基本原理，同時(shí)指出腫瘤免疫治療將來的主要方向。 免疫正?；?/span> 第一個(gè)原理，也是在概念上改變我們對(duì)腫瘤免疫認(rèn)識(shí)的東西，叫免疫正?；碞ormalization。實(shí)際上，抗PD治療（這里包括所有目標(biāo)在于阻斷這個(gè)通路的所有方法），在原理上并不是增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而是把病人自身應(yīng)該有的，但在腫瘤生長(zhǎng)中被弱化的反應(yīng)帶回常態(tài)。雖然客觀上我們見到了增強(qiáng)的免疫反應(yīng)，但這才是機(jī)體對(duì)腫瘤正常的反應(yīng)。就像某人借走很多的錢，久久不還，我已經(jīng)不抱任何希望，突然有一天錢還回來了，我欣喜若狂，開Party慶祝等等。不過冷靜下來一想，這原本就是我的錢，有什么好興奮的呢？腫瘤免疫也是一樣，我們長(zhǎng)久以來已經(jīng)認(rèn)可它的無效，已經(jīng)把期望值定低了。 如果以這個(gè)原理去看其他腫瘤免疫治療方法，你就可以看出不同之處。例如，抗CTLA4抗體ipi，就屬于增加免疫反應(yīng)的藥，而不是Normalization。為什么這么說呢？試問腫瘤生長(zhǎng)中，有CTLA4的過度表達(dá)或增加功能嗎？沒有！有CTLA4配體的功能異常嗎？也沒有！所以ipi的作用真的是在把免疫反應(yīng)提高到比正常水平還要高的高度，高于正常的代價(jià)大家也都看到了。 根據(jù)這個(gè)原理，IL2，干擾素治療，細(xì)胞治療，包括現(xiàn)在的CART治療，在原理上都是屬于這一類的，也就是把免疫反應(yīng)提高到一個(gè)正常以上或正常達(dá)不到的高度。這個(gè)所謂“Maximize Immunity ' 的概念，現(xiàn)在還是免疫治療的“主流”方向，還有很多人在做不懈的努力。但我認(rèn)為，下面5到10年的時(shí)間，這個(gè)概念會(huì)被慢慢拋棄，而免疫系統(tǒng)正?；母拍顣?huì)逐步取而代之。 你會(huì)說，免疫正?；?，但抗PD治療也是有毒性的。我的回答是，正常的免疫反應(yīng)就是有毒性的；舉個(gè)例，流感病毒產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，特異T細(xì)胞識(shí)別病毒，最終病毒消滅，這個(gè)反應(yīng)很特異很正常，為什么有發(fā)燒，乏力，甚至更嚴(yán)重的不適呢？這些“毒性”不是因?yàn)槊庖咦R(shí)別本身，而是免疫反應(yīng)的后果。也就是說，T 細(xì)胞在識(shí)別病毒后，還會(huì)或刺激身體其他細(xì)胞放出七七八八的東西，這些東西是有毒的！比如IL-1，TNF是會(huì)引起發(fā)熱的，TNF還會(huì)造成乏力的，還有IFN, IL-6等等。但這些毒性肯定是可控的。所以雖然是normalization，代價(jià)還是有的！ 腫瘤微環(huán)境 第二個(gè)原理，就是腫瘤免疫治療需要針對(duì)腫瘤微環(huán)境，也就是局部化的治療。 免疫學(xué)家花了無數(shù)時(shí)間，最終才搞清楚，腫瘤病人，也包括晚期垂死的病人，免疫反應(yīng)全身衰竭的情況是很罕見的，就算是終期病人，血中或骨髓里都能分離到特異識(shí)別腫瘤的淋巴細(xì)胞。我做Postdoc時(shí)的老師 Dr. Hellstroms 經(jīng)常提醒我這點(diǎn)，因?yàn)樗?他們是最早做這些檢測(cè)的人。換句話說，病人的免疫反應(yīng)在血和骨髓中還是基本正常的（后來還有人發(fā)現(xiàn)肝和肺里的免疫也正常），既然全身到處都是抗腫瘤免疫，那為什么腫瘤還會(huì)長(zhǎng)起來呢？ 這個(gè)問題Steve Rosenberg 也很困惑，他明明能從血中分出抗腫瘤淋巴細(xì)胞，甚至在腫瘤里也能分到這些細(xì)胞，而且最要命的是，這些細(xì)胞在體外還真會(huì)殺死腫瘤。但外科醫(yī)生就是外科醫(yī)生，果斷堅(jiān)決，認(rèn)定這些細(xì)胞就是不夠，多多益善嘛，結(jié)果就有了細(xì)胞治療的今天。 如果從normalization 的角度看，應(yīng)該是哪里有缺陷就補(bǔ)哪里。中醫(yī)說的是吃什么補(bǔ)什么，還是有一定的道理滴。問題是這個(gè)缺陷在哪里呢？ 這里我把結(jié)論直接告訴大家：在腫瘤微環(huán)境里，不是所有的淋巴細(xì)胞都有問題的。我推測(cè)，真正的缺陷，只有那些和腫瘤細(xì)胞直接接觸的淋巴細(xì)胞！可以說是免疫缺陷只有在一個(gè)很小的區(qū)域內(nèi)！在這個(gè)很小的區(qū)域內(nèi)，大量的免疫調(diào)節(jié)分子積聚在一起，造成一個(gè)很小范圍類的免疫抑制。如何把有治療價(jià)值的藥物選擇性的送到這么一個(gè)小小的地方，也就是如何把彈藥送到真正的前線去，這就是現(xiàn)在腫瘤免疫治療關(guān)鍵的也是最難的問題?，F(xiàn)在的情況是，大量的彈藥都浪費(fèi)在其他無關(guān)的地方，這些彈藥還不時(shí)的爆炸，引起“副作用”。 抗PD治療做到了一部分，但還不是做的最好。因?yàn)镻DL1在正常組織中還有一些，比如肺里，也有功能，這些是造成毒性的主要原因。 重建免疫反應(yīng) 第三個(gè)原理，也是最后一個(gè)，就是重建免疫反應(yīng)或者叫Resetting Immunity. 為什么自從PD抗體治療后，其他的免疫抑制分子靶向治療，比如LAG3, TIGIT, IDOi等等都沒有取得很好的結(jié)果？很大原因是這些分子并沒有resetting 免疫反應(yīng)的作用，也就是說，靶向這些分子有可能取得免疫反應(yīng)某一個(gè)階段的改變，但并不能把整個(gè)免疫反應(yīng)的方向改變過來。PD治療后在有反應(yīng)的病人上，我們可以見到腫瘤微環(huán)境中發(fā)生了戲劇性的改變：腫瘤微環(huán)境從一個(gè)充滿了抑制分子和抑制細(xì)胞的“懶惰”狀態(tài)逐步轉(zhuǎn)變成一個(gè)免疫系統(tǒng)極其活躍的環(huán)境。這種改變一個(gè)分子，就會(huì)產(chǎn)生Chain Reaction的情況，就叫Resetting. 這個(gè)Resetting 機(jī)制還不完全清楚，也是我們最為興趣的基礎(chǔ)問題之一。試想有一天我們能建一方法，預(yù)測(cè)可以resetting 腫瘤免疫反應(yīng)的靶子或排除不會(huì)resetting 的分子，該是多么exciting！ 陳列平，耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任。 2014年獲得免疫領(lǐng)域頂級(jí)獎(jiǎng)項(xiàng)威廉·科利獎(jiǎng)后，2016年獲得美國(guó)免疫家學(xué)會(huì)史坦曼大獎(jiǎng)。1999年，陳列平在腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)PD-1的配體（PD-L1），隨后發(fā)現(xiàn)利用抗體關(guān)閉PD-1/PD-L1通路，可增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)，打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制，從而抑制腫瘤。 |
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