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作者：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 金鋒 金鋒教授 SOFT研究自2003年12月~2011年1月共納入3047例雌激素受體（ER）陽性早期乳腺癌患者，隨機分為他莫昔芬（TAM）5 年、TAM+OFS 5年、芳香化酶抑制劑（AI）依西美坦+OFS 5年治療組。主要研究終點為無病生存（DFS）期，次要研究終點為無乳腺癌間期（BCFI）、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期（DRFI）和總生存（OS）期。另外研究基于患者入組前是否接受化療進(jìn)行分層，其中未化療者（手術(shù)后12周內(nèi)）占46.7%、既往化療者（化療后8個月內(nèi)仍未絕經(jīng)）占53.5%。中位67個月時進(jìn)行第一次結(jié)果分析，中位8年時進(jìn)行第二次結(jié)果分析。   5年隨訪結(jié)果顯示，總體絕經(jīng)前期人群未從增加的OFS中顯著獲益。TAM+OFS 組5 年DFS 率為86.6%，而TAM單藥治療組為84.7%。分層分析顯示，對于未化療亞組，三個治療組均有超95%的患者維持5年BCFI且很少發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。而既往化療亞組，TAM+OFS組5年BCFI率為82.5%，高于TAM單藥組的78.0%[風(fēng)險比為0.78，95%可信區(qū)間（CI）為0.60~1.02]，AI+OFS組為85.7%；TAM+OFS的5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率也高于TAM 單藥組（84.8%對83.6%），AI+OFS組為87.8%。5年OS率在化療人群的TAM+OFS組為94.5%，TAM 單藥組為90.9%；而未化療人群TAM治療的OS率甚至高于增加OFS組（99.8%對99.2%，P=0.03）?？傊芯?年隨訪結(jié)果表明，對于絕經(jīng)前有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險、既往接受化療的患者，加用OFS可改善患者結(jié)局。而對于入組前未化療的、復(fù)發(fā)風(fēng)險較低的患者，加用OFS對于改善結(jié)局并無益處。 分析為何總體人群5年隨訪結(jié)果為陰性？主要可能由于SOFT入組人群中，年齡大于40歲、淋巴結(jié)陰性、腫瘤分期為1~2期、Ki67小于20%的患者占了大多數(shù)，也就是說偏低危人群占比很高。這類偏低危人群本身預(yù)后良好，單藥TAM已足夠獲益，因此總體人群無法體現(xiàn)加用OFS的獲益。而針對具有高危因素或小于35歲人群的隨訪數(shù)據(jù)表明，OFS聯(lián)合內(nèi)分泌治療能產(chǎn)生更長的DFS。在SOFT研究中，年齡小于35歲患者僅233例，且其中219例以往接受過化療，即絕大多數(shù)（94.0%）年輕患者曾接受過化療，為復(fù)發(fā)高危人群。這類患者增加OFS治療的獲益突出，TAM+OFS及AI+OFS組的5 年BCFI 率為78.9%及83.4%，均高于TAM單藥的67.7%。而未化療亞組人群的中位年齡達(dá)46 歲，90%的患者年齡≥40歲，91%的患者淋巴結(jié)陰性，85%腫瘤大小≤2 cm，41%組織學(xué)提示為1級，均為臨床/病理低風(fēng)險患者，5 年TAM治療預(yù)后良好，無需加用OFS治療。 在整體人群中，OFS+TAM 較TAM 顯著提高8年DFS 率（83.2% 對78.9%,風(fēng)險比為0.76, P=0.009，圖1）及8 年OS 率（93.3%對91.5%，風(fēng)險比=0.67，圖2）。OFS+AI也較TAM在整體人群中提高8年DFS 率（85.9% 對78.9%,風(fēng)險比為0.65）。 亞組分析顯示，未化療亞組和化療亞組患者的DFS獲益未見異質(zhì)性。對于化療亞組人群，TAM、OFS+TAM 和OFS+AI 三個治療組的8年DFS分別為71.4%、76.7%和80.4%，兩個OFS聯(lián)合治療組分別提高5.3%和9.0%，復(fù)發(fā)風(fēng)險減少24%；對于未化療亞組，三組的8年DFS分別為87.4%、90.6%和92.5%，兩個OFS聯(lián)合組分別提高3.2%和5.1%，復(fù)發(fā)風(fēng)險也減少24%。對于小于35歲的人群，OFS+TAM 對比TAM隨訪8年的DFS分別為73.0%和64.3%（風(fēng)險比為0.66）。另外，亞組分析顯示，人表皮生長因子受體2（HER2）狀態(tài)并不影響OFS 的療效。安全性方面，輔助內(nèi)分泌治療TAM聯(lián)合或不聯(lián)合OFS整體生活質(zhì)量和不良事件發(fā)生率都沒有明顯差異。 8 年隨訪結(jié)果顯示，隨著時間延長，OFS聯(lián)合治療組在整體人群中展現(xiàn)出全線獲益，化療與否、是否高危，均不影響患者從OFS治療中獲益。 眾所周知，乳腺癌術(shù)后2~3年及7~9年為兩大復(fù)發(fā)高峰，因此觀察復(fù)發(fā)風(fēng)險需要更長時間的隨訪數(shù)據(jù)。為期5年的隨訪尚未跨越兩大復(fù)發(fā)高峰，因此不足以體現(xiàn)OFS治療的獲益，尤其是對于復(fù)發(fā)風(fēng)險較低的人群，其TAM單藥治療的5年無復(fù)發(fā)率已超95%，增加OFS的干預(yù)意義不大。但在延長隨訪時間后，加用OFS對于低危人群的益處也逐漸體現(xiàn)。在此之前，ATLAS研究也證實了延長治療降低激素受體陽性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用。  2018年美國臨床腫瘤學(xué)（ASCO） 公布的ASTRRA研究和另一項真實世界研究同樣證實，化療后且仍處于絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌患者接受OFS治療的獲益。 ASTRRA研究在化療后未絕經(jīng)/月經(jīng)復(fù)潮激素受體陽性早期乳腺癌患者中評價了OFS在輔助內(nèi)分泌治療中的作用。研究入組45歲以下的年輕患者，中位年齡40歲，其中化療后閉經(jīng)再恢復(fù)絕經(jīng)前狀態(tài)的患者比例高達(dá)95%。結(jié)果顯示，相比TAM單藥，OFS+TAM 能顯著改善DFS 和OS獲益，5年DFS率分別為87.5%和91.1%，5年OS率分別為97.8%和99.4%；OFS+TAM 能降低31.4%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險和69%的死亡風(fēng)險。 一項葡萄牙回顧性隊列研究在真實世界中驗證了輔助OFS+AI/TAM為絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌帶來的OS獲益。研究納入1717例2006年~2015年期間診斷為激素受體陽性的絕經(jīng)前乳腺癌患者，結(jié)果顯示，OFS+AI/TAM相比不接受OFS治療的患者，降低了56%的死亡風(fēng)險，5年生存絕對獲益為2.1%。 基于SOFT研究的5年隨訪結(jié)果，2017年《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》對OFS獲益人群進(jìn)行了明確界定如下，OFS獲益人群有高風(fēng)險患者、接受輔助化療的中度風(fēng)險且伴有高危因素（如年輕、組織學(xué)高級別）的患者。2016年ASCO指南在關(guān)于OFS的更新意見中指出，高危患者在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)接受OFS治療，低?；颊邉t不需要使用OFS。臨床分期為Ⅱ期或Ⅲ期，應(yīng)常規(guī)接受輔助化療的患者，在輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)之上應(yīng)加用OFS治療；臨床分期為Ⅰ期且不需要化療的患者，需要接受內(nèi)分泌治療，不需要加用OFS。 2018年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌指南及2018年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌指南對OFS在絕經(jīng)前乳腺癌中的治療作用予以充分肯定，單藥TAM不再是唯一選擇，然而8年隨訪結(jié)果并未改寫指南，OFS未被推薦用于整體人群。CSCO 乳腺癌指南建議，依據(jù)患者卵巢功能狀態(tài)和復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行分層，對于復(fù)發(fā)風(fēng)險低的患者（全部滿足淋巴結(jié)陰性、腫瘤大?。? cm、腫瘤分級1 級且低Ki67），推薦5年TAM單藥治療；對風(fēng)險較高的患者（淋巴結(jié)1~3個陽性、組織學(xué)分級2~3級，腫瘤大小≥2 cm）或雖有輔助化療指征但不愿接受化療的患者，推薦5 年OFS+TAM；對淋巴結(jié)4個以上陽性的患者，推薦5 年OFS+AI。 |
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