抗癌免疫療法通常靶向細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性細胞配體-1（PD-L1），這些抑制劑被稱為免疫檢查點抑制劑（ICIs），已在很多癌種中顯示出臨床療效。截至目前，多種ICIs已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）等癌種。

由于人類腫瘤細胞的異質(zhì)性，其通常會對單一療法產(chǎn)生耐藥性。臨床前研究表明，更有效的抗腫瘤策略必須聚焦于多個免疫途徑，以充分激活內(nèi)源性腫瘤免疫，并使癌癥免疫反應(yīng)不斷循環(huán)。研究者提出了4個需要靶向的免疫節(jié)點：消除免疫抑制，免疫原性癌細胞死亡的誘導(dǎo)，增強抗原提呈，刺激免疫效應(yīng)細胞的激活和存活。目前針對其中某節(jié)點的聯(lián)合治療正在進行臨床研究。

研究表明，免疫系統(tǒng)可以矛盾地限制和促進腫瘤的發(fā)展和進展，這一過程被稱為腫瘤免疫編輯，最復(fù)雜的形式是通過三個階段進行，即消除、平衡和逃逸（圖1）。在消除階段，先天免疫系統(tǒng)和主動免疫系統(tǒng)協(xié)同識別并殺死那些逃過腫瘤抑制細胞內(nèi)在機制的轉(zhuǎn)化細胞。少量腫瘤克隆逃離消除階段，進入平衡階段，在這個階段腫瘤凈生長是有限的，隨著時間的推移，有可能會停滯。然而，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞的遺傳不穩(wěn)定性的不斷加壓，使免疫原性降低的腫瘤亞克隆被挑選出來，這些克隆可以逃避免疫識別和殺傷。這些免疫編輯細胞可以進入逃逸期，在逃逸期它們的生長不受限制。

圖1. 腫瘤免疫編輯和免疫應(yīng)答

在免疫編輯過程中，T細胞有助于抑制腫瘤生長，特別在平衡階段。腫瘤特異性抗原可以來源于病毒誘導(dǎo)的腫瘤抗原或新抗原。較高TMB水平的腫瘤更可能表達T細胞可識別的免疫原性新抗原，因此這些腫瘤患者可能對ICIs應(yīng)答更為明顯。

高TMB的癌癥包括皮膚黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等。相比于較低TMB癌癥（包括胃腸道腫瘤、乳腺癌和卵巢癌），這些癌癥更易對ICIs應(yīng)答。盡管如此，腫瘤反應(yīng)性T細胞也相對低TMBs的癌癥中發(fā)現(xiàn)，比如乳腺癌和胰腺癌。這反映了包括不同個體間腫瘤表觀遺傳差異等因素可能影響新抗原的表達。有研究顯示，體細胞拷貝數(shù)變化協(xié)同TMB能更準(zhǔn)確地預(yù)測免疫應(yīng)答；最低復(fù)發(fā)風(fēng)險與免疫評分高、免疫編輯發(fā)生率高和腫瘤負擔(dān)低相關(guān)。

迄今為止，癌癥免疫療法主要應(yīng)用于晚期癌癥患者，包括相當(dāng)數(shù)量的經(jīng)過治療后復(fù)發(fā)的癌癥患者。據(jù)報道，晚期癌癥患者的免疫功能障礙增加，因此可能對ICIs的應(yīng)答降低。目前正在研究使用免疫療法治療早期癌癥患者，尤其是可作為早期癌癥和原發(fā)性腫瘤手術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的一線治療。有研究顯示，與對照組相比，在Ⅲ期高危黑色素瘤患者中，用CTLA-4抗體（伊匹單抗）和PD-1抗體（帕博利珠單抗）輔助治療可分別提高總生存期和無復(fù)發(fā)生存率。

初步數(shù)據(jù)顯示，癌癥手術(shù)前給予新輔助免疫療法的療效高于手術(shù)后給予輔助免疫療法。這些結(jié)果表明，優(yōu)化腫瘤手術(shù)免疫治療和其他標(biāo)準(zhǔn)治療（包括化療、放療和靶向治療）的時間安排可能進一步提高患者的抗腫瘤反應(yīng)。

第一個直接比較新輔助治療和輔助治療的臨床研究是一個小型Ⅰ期臨床研究，包括20例Ⅲ期黑色素瘤患者。研究顯示，給予新輔助治療納武利尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗后再行手術(shù)治療是可行的，并且可能優(yōu)于輔助免疫治療；在新輔助治療組中，78%（7/9）患者的免疫激活和病理反應(yīng)增加。最近，在高危不可切除黑色素瘤患者和可切除早期NSCLC患者中，也發(fā)現(xiàn)新輔助治療納武利尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗顯示了出乎意料的病理完全緩解（pCR），分別為45%（10    /23）和45%（9/20）。

1類TME腫瘤（更常見于黑色素瘤、肺癌、胃癌和宮頸癌），具有較高的TMB水平和炎癥基因表達，提示可能存在持續(xù)功能性抑制的免疫應(yīng)答（圖2a）。具有高TMB水平或T細胞炎癥基因特征的腫瘤似乎對ICIs應(yīng)答更好。在此基礎(chǔ)上，1類TME腫瘤對PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制劑應(yīng)答更好。但是，1類TME腫瘤可能利用免疫逃避或免疫抑制信號通路來逃避治療。這些機制包括適應(yīng)性免疫應(yīng)答、腫瘤抗原表達缺失、對抗生素不敏感、代謝物和細胞因子失調(diào)這5種途徑，這些為1類TME的癌癥治療提供了潛在靶點。

PD-1抗體可與化療結(jié)合使用，以克服適應(yīng)性免疫耐受。在一項Ⅲ期雙盲臨床研究中，PD-1單抗和標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物）聯(lián)合相比于單獨化療，明顯改善晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期（12個月總生存期， 69.2% vs 49.4%；P<>

影響抗原呈遞機制的突變，如蛋白酶體亞單位和負責(zé)MHC分子折疊和易位的蛋白質(zhì)等可能影響1類TME腫瘤。這些途徑中的某些缺陷影響適應(yīng)性免疫細胞對腫瘤抗原的識別。

圖2. 腫瘤微環(huán)境4個模型

2類TME腫瘤的TMB含量低，且缺乏炎癥基因的表達。具有免疫無感或免疫細胞排斥表型的腫瘤可能屬于2類TME（圖2b）。在胰腺癌、卵巢癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）結(jié)直腸癌中很常見。2類TME腫瘤檢測不到免疫反應(yīng)，可能反映了抗原提呈和適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動效率低或不存在（圖2b）。因此，這類腫瘤患者如果接受免疫治療，預(yù)后可能最差。對腫瘤抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動需要APC，并將其提呈給具有同源T細胞受體的幼稚T細胞。因此，2類TME腫瘤可能有與APC浸潤腫瘤組織相關(guān)的缺陷。免疫治療如果能克服這一局限性可能會使這類患者獲益。

胰腺癌患者中，罕見的長期生存結(jié)果與T細胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)：新生抗原負荷（仍遠低于黑色素瘤中通常檢測到的），包括微生物樣結(jié)構(gòu)和CD8+T細胞浸潤是預(yù)后良好的預(yù)測因子。有趣的是，在疾病進展的轉(zhuǎn)移性胰腺腫瘤的患者中觀察到免疫原性新抗原的丟失，這表明發(fā)生了免疫編輯。

3類TME腫瘤的TMB高于2類，但低于1類腫瘤的TMB（圖2c），提示免疫原性新抗原可能是這些腫瘤的潛在靶點。3類腫瘤中沒有炎癥基因表達可能反映了腫瘤組織沒有腫瘤特異性抗原T細胞。因此，3類腫瘤可能對免疫療法不敏感。在尿路上皮癌和一些胰腺癌患者中觀察到這類腫瘤。使T細胞和NK細胞進入3類腫瘤組織并維持其功能的治療方法可能會有效驅(qū)動抗腫瘤應(yīng)答。

在活化T細胞中，趨化因子受體CXCR3介導(dǎo)的信號通路常常介導(dǎo)其向表達趨化因子CXCL9和CXCL10的炎癥部位遷移；因此，腫瘤組織內(nèi)這些細胞因子的高表達與腫瘤內(nèi)T細胞密度相關(guān)。許多癌癥表達的CXCR3配體太少不足以招募T細胞，研究顯示，這些配體的表觀遺傳學(xué)沉默可能會限制T細胞浸潤。此外，腫瘤細胞可以主動排除T細胞。 

4類腫瘤TME中TMB含量低，但炎癥基因表達高（圖2d）。雖然免疫原性新抗原的出現(xiàn)頻率低于1類或3類腫瘤，但可能與2類腫瘤相似。炎癥基因的存在表明，在這類腫瘤中可能存在先天免疫細胞和T細胞激活和/或抑制免疫細胞浸潤。某些胰腺癌、前列腺癌和BRCA突變?nèi)橄侔?，含有TIL和免疫抑制性免疫細胞群（與預(yù)后不良相關(guān)），可能屬于這類型。這類腫瘤的PD-1/PD-L1免疫抑制機制不占主導(dǎo)地位，但是目前對免疫治療的應(yīng)答率尚不清楚。對4類腫瘤來說，炎性TME的存在可能有利于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。減弱骨髓源的抑制性細胞（MDSC）、TAMs和Treg細胞介導(dǎo)的免疫抑制和/或激活效應(yīng)免疫細胞的療法可能對這類腫瘤患者有效。 

為了確定合適的聯(lián)合免疫療法，需要進一步確定每個癌種所使用的免疫抑制機制?；谙到y(tǒng)生物學(xué)，人們不斷加深對腫瘤生物學(xué)的了解，以及了解微生物群對癌癥免疫監(jiān)測和免疫治療的影響。對免疫抑制途徑的進一步了解可促進新型療法的發(fā)展或現(xiàn)有療法的再次利用。