結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率在男性、女性中的排名分別為第4位、第3位，近一半患者首診即為晚期或由于手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)入晚期疾病狀態(tài)，對(duì)于這些患者的治療策略是以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，與最佳支持治療相比，能顯著延長生存期，并改善生活質(zhì)量。近兩年，隨著腫瘤分子靶向研究的不斷深入，靶向藥物的療效越來越好，副反應(yīng)小，讓臨床醫(yī)生和患者有了更多的治療選擇，下面我們一起來盤點(diǎn)下結(jié)直腸癌目前都有哪些用藥方案。

結(jié)直腸癌整理治療方案

（1）在治療前推薦檢測(cè)腫瘤K－ras、N－ras、BRAF基因狀態(tài)，EGFR不推薦作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。

（2）聯(lián)合化療應(yīng)當(dāng)作為能耐受化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一、二線治療。推薦以下化療方案：FOLFOX或FOLFIRI，或聯(lián)合西妥昔單抗（推薦用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型患者），CapeOx、FOLFOX或FOLFIRI，或聯(lián)合貝伐珠單抗。

（3）三線以上化療的患者推薦試用靶向藥物或參加開展的臨床試驗(yàn)。對(duì)在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合靶向藥物治療。

（4）三線及三線以上標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療失敗患者推薦瑞戈非尼或參加臨床試驗(yàn)。對(duì)在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗（推薦用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型）治療。

（5）不能耐受聯(lián)合化療的患者，推薦氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣方案或卡培他濱單藥，或聯(lián)合靶向藥物。不適合氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣方案的晚期結(jié)直腸癌患者可考慮雷替曲塞單藥治療。

（6）姑息治療4～6個(gè)月后疾病穩(wěn)定但仍然沒有R0切除機(jī)會(huì)的患者，可考慮進(jìn)入維持治療（如采用毒性較低的氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣，或卡培他濱單藥聯(lián)合靶向治療，或暫停全身系統(tǒng)治療），以降低聯(lián)合化療的毒性。

（7）對(duì)于BRAF基因V600E突變患者，如果一般狀況較好，可考慮FOLFOXIRI或聯(lián)合貝伐珠單抗的一線治療。

（8）晚期患者若一般狀況或器官功能狀況很差，推薦最佳支持治療。

（9）如果轉(zhuǎn)移局限于肝和（或）肺，參考肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移治療原則。

（10）結(jié)直腸癌局部復(fù)發(fā)者，推薦進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，判定能否有機(jī)會(huì)再次切除或放療。如僅適于化療，則采用上述晚期患者藥物治療原則。

結(jié)直腸癌患者的化療方案選擇

目前用于治療晚期結(jié)直腸癌的化療藥物包括 ：氟尿嘧啶（包括口服制

劑卡培他濱）、奧沙利鉑和伊立替康。

一

誘導(dǎo)治療

1. 三藥方案

FOLFOXIRI［23］：伊立替康 165 mg/m2，靜脈輸注， d1 ；奧沙利鉑 85 mg/m2，靜脈輸注， d1 ；LV 400 mg/m2，靜脈輸注， d1； 5-FU 1 600 mg/（m2·d）×2 d 持續(xù)靜脈輸注（總量 3 200 mg/m2，輸注 48 小時(shí)），第 1 天開始。每 2 周重復(fù)。

2. 雙藥方案

（1） 奧 沙 利 鉑 為 基 礎(chǔ) 的 方 案， 如 FOLFOX、CapeOx，具體見結(jié)腸癌輔助治療。

（2） 伊立替康為基礎(chǔ)的方案 ： FOLFIRI ：伊立替康 180 mg/m2，靜脈輸注 2 小時(shí)， d1 ； LV 400 mg/m2，靜脈輸注 2 小時(shí)， d1 ； 5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，d1，然后 2 400 mg/m2， 46 ～ 48 小時(shí)持續(xù)靜脈輸注。每 2 周重復(fù)。

3. 單藥方案

如患者不能耐受強(qiáng)烈初始治療，可使用輸注 5-FU/LV 或卡培他濱（具體見輔助治療），或單藥伊立替康（伊立替康 125 mg/m2，靜脈輸注30 ～ 90 分鐘， d1、 d8，每 3 周重復(fù) ；或伊立替康300 ～ 350 mg/m2，靜脈輸注 30 ～ 90 分鐘， d1，每 3 周重復(fù)）。或伊立替康 180 mg/m2，靜脈輸注 2 小時(shí)，d1，每 2 周重復(fù)。

經(jīng)上述治療后如患者一般狀況未獲改善，應(yīng)予最佳支持治療。

二

維持治療

OPTIMOX1 試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受 FOLFOX 作為一線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，采用間歇使用奧沙利鉑的“打打停?！保╯top and go）策略，可減少神經(jīng)毒性但并不影響總生存［26］。因此，在使用雙藥聯(lián)合化療 3 ～ 6 個(gè)月后，如疾病 CR/PR/SD，可停用不良反應(yīng)較大的奧沙利鉑或伊立替康，而繼續(xù)方案中的其他藥物維持治療，直到腫瘤進(jìn)展，可延長無進(jìn)展生存期，但總生存期獲益不明顯。

三

二、三線及后續(xù)化療選擇

二線化療方案選擇取決于一線治療方案，奧沙利鉑為基礎(chǔ)和伊立替康為基礎(chǔ)的方案可互為一、二線。根據(jù)患者體能狀況，選擇單藥或聯(lián)合治療方案。

三線以上化療的患者推薦試用靶向藥物或參加開展的臨床試驗(yàn)。對(duì)在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合靶向藥物治療。

結(jié)直腸癌靶向治療方案

截止目前國內(nèi)外已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的結(jié)直腸癌靶向及免疫治療藥物列表：

1.貝伐珠單抗

通用名：安維汀

英文名：Avastin

分子結(jié)構(gòu)名：貝伐單抗

主要適用癥：結(jié)腸直腸癌

產(chǎn)地：羅氏

貝伐單抗（Avastin?）是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。

貝伐珠單抗單藥的有效率較低，通常推薦與化療聯(lián)合使用。

聯(lián)合化療方案：IFL、FOLFIRI、FOLFOX及CapeOX；使用劑量：5mg/kg（2周方案）及7.5mg/kg（3周方案）。

IFL方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌，將OS由15.6個(gè)月提高至20.3個(gè)月（AVF2107研究）。

貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案作為一線治療，其有效率為58.7%，PFS為10.3個(gè)月（FIRE3研究）。

貝伐珠單抗分別聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI作為一線治療，PFS達(dá)到11.3個(gè)月，OS達(dá)到31.2個(gè)月（CALGB80405研究）。

2.西妥昔單抗

通用名：愛必妥

英文名：CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION

分子結(jié)構(gòu)名：西妥昔單抗

主要適用癥：結(jié)腸直腸癌

產(chǎn)地：德國默克里昂

在使用西妥昔單抗治療前必須行RAS基因檢測(cè)，全野生型的患者才可使用西妥昔單抗。西妥昔單抗單藥有效率只有20%左右，通常推薦與化療聯(lián)合使用。

FOLFIRI及FOLFOX；使用劑量：400mg/m2首劑后每周250mg/m2。

在RAS野生型患者，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案或FOLFOX方案均比單純化療帶來明顯的PFS和OS延長。

3.瑞戈非尼

通用名：拜萬戈

英文名：regorafenib

分子結(jié)構(gòu)名：瑞格非尼

主要適用癥：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌

產(chǎn)地：美國拜耳公司

適用人群：2012年9月，瑞格菲尼被FDA批準(zhǔn)治療晚期結(jié)腸癌。2017年5月，我國CFDA也已經(jīng)批準(zhǔn)瑞戈非尼用于分別用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC)患者。

4.Panitumumab(帕尼單抗)

通用名：維克替比

英文名：Erbitux cetuximab

分子結(jié)構(gòu)名：帕尼單抗

主要適用癥：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌

產(chǎn)地：美國Amgen安進(jìn)公司

結(jié)直腸癌治療藥Vectibix(panitumumab）、帕尼單抗，是第一個(gè)完全人源化單克隆抗體，其靶向作用于表皮生長因子受體（EGFR）。2005年7月，Panitumumab獲得FDA快速通道審批資格。2005年底，安進(jìn)公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了該品生物制劑許可申請(qǐng)，用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

5.Ziv-aflibercept(阿柏西普)

英文名：Zaltrap(ziv-aflibercept for solution for infusion)

分子結(jié)構(gòu)名：阿柏西普

主要適用癥：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌

產(chǎn)地：賽諾菲

阿柏西普于2012年被美國FDA批準(zhǔn)治療晚期結(jié)直腸癌，它是一種嵌合蛋白藥物，通過抑制人血管內(nèi)皮生長因子VEGF來限制腫瘤營養(yǎng)供給，進(jìn)而抑制腫瘤增殖。

Aflibercept與體內(nèi)循環(huán)的VEGF結(jié)合并且起到“VEGF陷阱”一樣的作用。 因此，其分別抑制血管內(nèi)皮生長因子亞型VEGF-A和VEGF-B以及胎盤生長因子（PGF）的活性，分別抑制絨毛膜囊腫或腫瘤中新血管的生長。 可以說，Aflibercept的目的是“餓死”腫瘤組織。

6.雷莫蘆單抗 （Cyramza）

英文名：ramucirumab

分子結(jié)構(gòu)名：雷莫盧單抗

主要適用癥：結(jié)腸直腸癌

產(chǎn)地：美國禮來公司

Cyramza在2014年陸續(xù)被美國FDA批準(zhǔn)治療胃癌，結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌。

由于腫瘤組織的增大都會(huì)經(jīng)歷angiogenesis的過程，即在腫瘤組織周邊形成新生血管來給腫瘤細(xì)胞運(yùn)輸營養(yǎng)。因此抑制這一過程可以抑制大多腫瘤的增殖。參見下圖：

Cyramza是一種單克隆抗體藥物，它主要通過和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR2）結(jié)合，抑制腫瘤周邊的新血管生成，抑制腫瘤的營養(yǎng)供給，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤增殖的效果。

7.呋喹替尼

商品名：愛優(yōu)特

適用癥：9月5日在中國獲批用于治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性CRC患者。

產(chǎn)地：中國

呋喹替尼是一種國產(chǎn)的高選擇性VEGFR長效抑制劑，其作用機(jī)理和瑞戈菲尼類似。呋喹替尼在結(jié)直腸癌的三線治療中的效果良好。因此既往治療失敗的結(jié)腸癌患者可以選擇使用。

7.opdivo

英文名：nivolumab

分子結(jié)構(gòu)名：納武單抗

主要適用癥：結(jié)腸直腸癌

產(chǎn)地：美國百時(shí)美施貴寶

小野制藥(Ono)和百時(shí)美施貴寶(Bristol Myers Squibb，BMS)聯(lián)合研發(fā)，2014年7月獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA)批準(zhǔn)， 2014年12月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，2015年6月獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)，2018年6月獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)上市，并由小野制藥在日本地區(qū)銷售，由百時(shí)美施貴寶在美國、歐洲和中國銷售，商品名為歐狄沃?。

結(jié)直腸癌最新治療進(jìn)展

1

TAS-102（Lonsurf）

TAS102是一種口服化療藥，由抗腫瘤核苷類似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制劑TPI組成。

TAS102+貝伐單抗治療的TT-B組mPFS為9.2個(gè)月，明顯高于傳統(tǒng)治療的卡培他濱+貝伐單抗C-B組的7.8個(gè)月，可以明顯提高晚期初治結(jié)直腸癌患者的無進(jìn)展生存期。有望成為此類患者新的一線治療選擇。

2

三藥聯(lián)合方案突破性療法有哪些益處？

encorafenib，binimetinib和西妥昔單抗三藥聯(lián)合對(duì)于BRAF突變患者而言，這是一個(gè)很大的變化，因?yàn)槎囗?xiàng)研究顯示BRAF抑制劑與MEK抑制劑的三藥組合在難治性患者中，可見反應(yīng)率超過30％，這是前所未聞的。

最近在2018年胃腸癌世界大會(huì)上提交的數(shù)據(jù)顯示，三藥聯(lián)合不僅反應(yīng)率高，而且PFS和OS也很長。這就是在一線治療中開發(fā)試驗(yàn)的原因。有趣的是，這種三聯(lián)體不含有細(xì)胞毒素的靶向藥物。這表明，它可以聰明地識(shí)別腫瘤的分子，在產(chǎn)生顯著的臨床效果的同時(shí)而不會(huì)產(chǎn)生大量毒性。

3

免疫治療的進(jìn)展有哪些？

對(duì)于MSI-H腫瘤，nivolumab和ipilimumab組合有機(jī)會(huì)獲得一線治療，因?yàn)榀熜?shù)據(jù)似乎非常有說服力。

對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤，我們是否應(yīng)該將免疫療法與標(biāo)準(zhǔn)化療-FOLFOX /貝伐單抗與nivolumab聯(lián)合使用。

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國際結(jié)直腸癌專家推薦

Jeffrey A. Meyerhardt博士

職稱：內(nèi)科副教授（哈佛醫(yī)學(xué)院），主任醫(yī)師

方向：腫瘤內(nèi)科，消化道腫瘤

職務(wù)：胃腸道腫瘤中心臨床主任，臨床研究室副總監(jiān)

國內(nèi)結(jié)直腸癌專家推薦

張小田

主任醫(yī)師 副教授 碩士生導(dǎo)師

國內(nèi)知名腫瘤專家

進(jìn)入靶向治療時(shí)代，每個(gè)患有結(jié)直腸癌的患者都應(yīng)該通過MSI檢測(cè)、RAS和BRAF的突變分析，并且將來可能進(jìn)行HER2擴(kuò)增，基因檢測(cè)（NGS）將納入美國大多數(shù)患者的初步檢查標(biāo)準(zhǔn)。我們生活在結(jié)直腸癌治療的分子革命中，我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于結(jié)腸癌的分子遺傳學(xué)以及如何將它轉(zhuǎn)化臨床治療決策。未來還將有更多。