（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京100700；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 國家中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150040）

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，傳承并發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，已經(jīng)成為“健康中國”國家戰(zhàn)略的重要內(nèi)容。中藥方劑是中醫(yī)臨床治療的主要形式和手段，探索中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實(shí)體與機(jī)體生命活動(dòng)的交互規(guī)律，是中藥研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。整合藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)“整體與局部”、“體內(nèi)與體外”、“體內(nèi)過程與活性評(píng)價(jià)”等多層次、多環(huán)節(jié)的整合研究，充分體現(xiàn)了系統(tǒng)論與還原論有機(jī)結(jié)合的思路和理念。近年來，以元胡止痛方為范例，構(gòu)建形成了“化學(xué)指紋-代謝指紋-網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”和“腸吸收-活性評(píng)價(jià)-數(shù)據(jù)挖掘”的整合藥理學(xué)的研究體系，在理論和方法均取得一定進(jìn)展，尤其是在活性成分發(fā)現(xiàn)、質(zhì)量標(biāo)志物確認(rèn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、分子機(jī)制闡釋和新活性發(fā)現(xiàn)、中醫(yī)原創(chuàng)思維的科學(xué)內(nèi)涵揭示等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

2014年在“中國中藥雜志”首次提出整合藥理學(xué)的概念和研究思路，并以元胡止痛方為典型范例進(jìn)行了積極探索研究，發(fā)表一系列學(xué)術(shù)論文，并于2015年在科學(xué)出版社出版了《整合藥理學(xué)-元胡止痛方探索研究》一書，榮獲中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)“基于整合藥理學(xué)策略的中藥成分群-體內(nèi)過程-藥效活性的關(guān)聯(lián)性研究”，同時(shí)，整合藥理學(xué)技術(shù)也在腦心通膠囊、龍血竭腸溶片、冠心靜膠囊等中藥大品種進(jìn)行了二次開發(fā)，為中藥大品種質(zhì)量控制、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，整合藥理學(xué)也得到了同行專家的認(rèn)可，王永炎院士提出：“中藥產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)是一個(gè)復(fù)雜化學(xué)體系，生物機(jī)體也是一個(gè)復(fù)雜生命系統(tǒng)，使得中藥產(chǎn)品的化學(xué)物質(zhì)實(shí)體與機(jī)體生物活動(dòng)的交互規(guī)律研究，尚未形成有效研究模式和方法學(xué)體系，也就成為制約中藥現(xiàn)代研究的瓶頸。該問題的解決，必須采取整合策略，以多學(xué)科交叉、融合為基礎(chǔ)，構(gòu)建新的研究體系”。劉昌孝院士指出：“以‘化學(xué)-藥效學(xué)-藥代動(dòng)力學(xué)’三維研究體系和‘點(diǎn)-線-面-體’思路，藥代標(biāo)示物等新研究理論、概念和方法促進(jìn)了中藥藥代研究。這些研究為認(rèn)識(shí)中藥有效成分的指紋和藥代指紋的一致性和差異性，闡明了‘君藥’的藥代規(guī)律和‘臣、佐、使’藥味的相互影響；建立了集成整合體外、體內(nèi)及計(jì)算分析研究體系，以整體的觀點(diǎn)認(rèn)識(shí)復(fù)方合理配伍減毒增效和配伍禁忌的增毒降效的科學(xué)性。這些將是基于整合藥理學(xué)開展現(xiàn)代中藥研究的重要內(nèi)容”。

1.1中藥整合藥理學(xué)的概念和研究內(nèi)容

整合藥理學(xué)（integrated pharmacology，IP）是研究多成分藥物與機(jī)體相互作用及其整合規(guī)律和作用原理的一門學(xué)科，是藥理學(xué)研究的新領(lǐng)域，中藥方劑物質(zhì)實(shí)體與機(jī)體交互作用規(guī)律是整合藥理學(xué)研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一，是中藥學(xué)、中藥化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、計(jì)算科學(xué)等多學(xué)科融合的交叉學(xué)科。整合藥理學(xué)的提出，有利于克服中藥“化學(xué)成分群-體內(nèi)過程-藥效活性”之間關(guān)聯(lián)性不足和存在嚴(yán)重的“碎片化”現(xiàn)象等問題，形成具有中藥特色的藥理學(xué)評(píng)價(jià)體系和研究方法。

當(dāng)前整合藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容見圖1，具體如下：①在整體/器官/組織/細(xì)胞水平，中藥方劑組成復(fù)雜，往往具有多重藥理學(xué)（multiple pharmacology）作用特點(diǎn)，為此，必須要開展中藥多成分與藥理、以及多重藥理與綜合效應(yīng)之間整合研究；②在分子水平，首先需要開展中藥多成分整合藥代研究，特別是針對(duì)中藥復(fù)雜體系，存在大量的藥物-藥物相互作用，按照“點(diǎn)-線-面-體”研究思路，獲得中藥體內(nèi)代謝全輪廓及其代謝軌跡；在此基礎(chǔ)上，開展中藥“多成分-多靶標(biāo)”網(wǎng)絡(luò)調(diào)控整合研究，構(gòu)建中藥方劑“體內(nèi)移行成分-作用靶標(biāo)-疾病靶標(biāo)-通路”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，揭示中藥多成分協(xié)同調(diào)控分子模式；③在整體與分子關(guān)聯(lián)方面，在組學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，通過模式識(shí)別技術(shù)獲得與疾病發(fā)生、發(fā)展、治療相關(guān)聯(lián)的生物標(biāo)志物（biomarker），以及與中藥方劑療效顯著相關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物成分（藥效標(biāo)志物），化繁為簡，在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建中藥多成分“PK-PD”關(guān)聯(lián)模式，開展中藥“藥效標(biāo)志物-生物標(biāo)志物-病證效應(yīng)”的之間整合研究，架起“微觀分子-整體藥效”之間的橋梁。

圖1 中藥整合藥理學(xué)主要研究內(nèi)容

1.2中藥整合藥理學(xué)的主要研究方法

1.2.1大數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)    面對(duì)中藥復(fù)雜系統(tǒng)，如何解析其與機(jī)體之間的相互作用關(guān)系？這是中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。當(dāng)前大數(shù)據(jù)和人工智能為中醫(yī)藥現(xiàn)代化打開“機(jī)遇之窗”，隨著組學(xué)數(shù)據(jù)和系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，建立了大量的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫并應(yīng)用到中醫(yī)藥研究，這些數(shù)據(jù)庫提供藥物-靶標(biāo)、疾病分子、分子相互作用、生物通路等方面的信息，如Drugbank，TTD，OMIM，PPI等數(shù)據(jù)庫。同時(shí)，一些中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，如TCM Database@Taiwan，TCMGeneDIT，TCM-ID，TCMIP等，提供中草藥和天然植物的化學(xué)成分和藥理作用等信息。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的觀點(diǎn)與中藥方劑注重多組分配伍、多靶點(diǎn)及整合調(diào)節(jié)的思想有許多相似之處，系統(tǒng)揭示中藥方劑治療病癥/疾病狀態(tài)下失衡網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建中藥方劑“化學(xué)成分-作用靶標(biāo)-疾病靶標(biāo)-PPI網(wǎng)絡(luò)”多維網(wǎng)絡(luò)，從分子層次闡釋中藥方劑作用原理，被應(yīng)用于中藥藥效、作用原理、方劑配伍的科學(xué)內(nèi)涵、中藥藥性與療效的相關(guān)性及中藥產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)等相關(guān)領(lǐng)域的研究中。目前，整合藥理學(xué)平臺(tái)（TCMIP）已經(jīng)整合了中藥方劑數(shù)據(jù)庫、中藥材數(shù)據(jù)庫、中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫、疾?。Y狀靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫4個(gè)數(shù)據(jù)庫。同時(shí)集成了靶標(biāo)預(yù)測、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析、可視化等網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)模塊，實(shí)現(xiàn)一站式服務(wù)，為解析中藥方劑復(fù)雜體系提供了強(qiáng)有力的平臺(tái)。

1.2.2體外活性評(píng)價(jià)研究  體外活性評(píng)價(jià)往往具有操作簡便、靈敏度高和穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，但是，當(dāng)前作為中藥復(fù)雜體系缺乏行之有效的體外活性評(píng)價(jià)方法。中藥體外活性評(píng)價(jià)給藥方式主要有2種：提取物直接給藥和含藥血清給藥。在傳統(tǒng)的中藥體外活性評(píng)價(jià)研究中，提取物直接加到細(xì)胞或者組織培養(yǎng)系統(tǒng)，作為中藥復(fù)雜系統(tǒng)，提取物直接給藥顯然存在體內(nèi)-體外相關(guān)性比較差，由于腸道吸收率和生物利用度的差異，中藥多成分比例在體內(nèi)外相差比較大，而且由于腸道菌群代謝和肝藥酶代謝，未考慮代謝產(chǎn)物發(fā)揮的藥理作用，容易導(dǎo)致假陽性或假陰性結(jié)果。1984年日本學(xué)者田代真一提出了“血清藥理學(xué)”，王喜軍教授進(jìn)一步提出了“血清藥物化學(xué)”。然而，由于血清基質(zhì)成分復(fù)雜，藥物含量較低，從而導(dǎo)致血清中非藥物影響的、本身固有的多種生物活性物質(zhì)對(duì)體外活性造成干擾，難以解析中藥方劑與機(jī)體之間相互作用，限制了該方法的應(yīng)用。

探討新的體外活性評(píng)價(jià)方法，將成為中藥現(xiàn)代研究關(guān)鍵科學(xué)問題之一。為此，在中藥整合藥理學(xué)研究時(shí)，提出了體外“ADME復(fù)合模型-活性評(píng)價(jià)”聯(lián)用模型。該模型通過“藥物溶出-腸內(nèi)菌代謝-腸吸收-肝臟代謝-組織分布”體外復(fù)合代謝模型，模擬中藥方劑在體內(nèi)的藥物代謝過程，然后在細(xì)胞、組織和器官等模型上進(jìn)行活性評(píng)價(jià)。相對(duì)而言，該模型在成分種類（原型和代謝產(chǎn)物）和比例（口服吸收率）方面與體內(nèi)更加接近，一致性較好。同時(shí)，該模型具有操作簡便、基質(zhì)簡單、濃度可控等優(yōu)勢。前期本課題組建立了“腸吸收-活性評(píng)價(jià)”聯(lián)用模型，該模型被證實(shí)具有操作簡便、靈敏度高和穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，又能排除未被吸收成分對(duì)藥理活性的干擾。該模型被應(yīng)用到元胡止痛方的“量-效”關(guān)系、“時(shí)-效”關(guān)系和“組-效”關(guān)系研究中。同時(shí)，也被應(yīng)用到腦心通膠囊和益心舒膠囊的體外藥理學(xué)評(píng)價(jià)研究中，用以深入解析藥物的分子機(jī)制。

1.2.3數(shù)據(jù)挖掘   數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新穎的、有效的、潛在有用的并且最終可以被理解的知識(shí)的過程，旨在尋找數(shù)據(jù)間潛在的關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)未知的潛在的有用信息, 數(shù)據(jù)挖掘的過程也叫知識(shí)發(fā)現(xiàn)(know ledge discovery in database，KDD)的過程。中藥作為復(fù)雜體系，中藥數(shù)據(jù)具有數(shù)據(jù)量大（volume）、類型多（variety），通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)崿F(xiàn)高速(velocity)和有價(jià)值(value)，具有典型的大數(shù)據(jù)特點(diǎn)。數(shù)據(jù)挖掘的任務(wù)分為描述性任務(wù)（關(guān)聯(lián)分析、聚類、序列分析、離群點(diǎn)等）和預(yù)測任務(wù)（回歸和分類）2種。

中藥“組效關(guān)系”是中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一，中藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)往往具有樣本數(shù)小、離散性大等特點(diǎn)。為了克服此問題，合適的數(shù)學(xué)模型選擇至關(guān)重要。在元胡止痛片吸收成分與血管活性之間關(guān)聯(lián)研究時(shí)，首先通過RRLC獲得12個(gè)批次34個(gè)被吸收成分的峰面積，通過大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)對(duì)12個(gè)批次元胡止痛片的腸吸收液進(jìn)行舒張血管活性評(píng)價(jià)，然后通過灰色關(guān)聯(lián)分析（GRA），建立兩者之間的關(guān)聯(lián)模型，模型平均偏差為9.81%，預(yù)測的平均偏差為4.16%。

化學(xué)相似性是化學(xué)信息學(xué)領(lǐng)域中非常重要的概念，常用于新藥先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，結(jié)構(gòu)相似性化合物更可能表現(xiàn)相似的理化性質(zhì)、藥理作用和藥代屬性。本課題組在元胡止痛方及其單味藥材的藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，君藥延胡索中生物堿類成分和佐使藥白芷香豆素類成分分別表現(xiàn)了相似變化的血藥濃度-時(shí)間曲線，具有相似性的變化藥代動(dòng)力學(xué)變化特征。由此可見，以結(jié)構(gòu)相似性為特征，對(duì)中藥復(fù)雜體系進(jìn)行分類，簡化復(fù)方，是解析中藥復(fù)雜體系的一條巧妙途徑。

近年來，隨著組學(xué)技術(shù)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，積極的探索中藥復(fù)雜系統(tǒng)解析方法學(xué)研究，如劉昌孝院士提出“中藥活性物質(zhì)-藥物代謝體內(nèi)過程-暴露效應(yīng)（療效或者安全性）”三維思路和“點(diǎn)-線-面-體”研究模式。同時(shí)，很多新概念不斷出現(xiàn)，例如中醫(yī)藥方證代謝組學(xué)（chinmedomics）、方劑組學(xué)(fangjiomics)、中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（network pharmacology）、中藥系統(tǒng)藥理學(xué)（system pharmacology）等。其中，系統(tǒng)藥理學(xué)是指在藥物開發(fā)過程構(gòu)建系統(tǒng)生物學(xué)與PK-PD關(guān)聯(lián)，中藥系統(tǒng)藥理學(xué)旨在開發(fā)適用于中藥復(fù)雜體系研究的整合若干時(shí)-空尺度數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)和計(jì)算模型，建立模型內(nèi)多個(gè)元素（藥物分子、靶標(biāo)、細(xì)胞、組織、器官等）間的相互作用，借以闡明和預(yù)測藥物療效和毒性，并最終構(gòu)建跨越分子、細(xì)胞、組織和患者間知識(shí)差異而創(chuàng)建的多維模型，實(shí)現(xiàn)評(píng)價(jià)靶標(biāo)篩選和測試驗(yàn)證治療思路的臨床前和臨床研究的系統(tǒng)理論和方法。

中藥整合藥理學(xué)與“中藥活性物質(zhì)-藥物代謝體內(nèi)過程-暴露效應(yīng)”三維模式具有一致性，并進(jìn)一步發(fā)展和完善，形成系統(tǒng)理論和研究技術(shù)。具體如下：①在哲學(xué)與理論方面，正如整合醫(yī)學(xué)一樣，整合藥理學(xué)體現(xiàn)了“既一分為二，又合二為一”之哲學(xué)思想，從分化方面，整合藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)過程解析，在體外層次，通過“藥物溶出-腸道菌群代謝-腸吸收-肝藥酶代謝-血腦屏障”等過程對(duì)物體內(nèi)暴露進(jìn)行系統(tǒng)解析，同時(shí)，從分子、細(xì)胞、組織等體外水平進(jìn)行藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行解析；在過程解析基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)整合，從局部回歸到整體，構(gòu)建整體藥效與微觀分子之間關(guān)聯(lián)，充分體現(xiàn)了還原論和整體論統(tǒng)一；②在研究策略方面，整合藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)多層次、多環(huán)節(jié)的整合研究，重點(diǎn)開展“化學(xué)-代謝-藥理”的關(guān)聯(lián)性研究，以及整體動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞、分子等不同藥理水平之間的關(guān)聯(lián)性研究；“整體與局部”“體內(nèi)與體外”“藥代與藥效”之間整合研究，具體而言，在整體研究時(shí)，強(qiáng)調(diào)“化學(xué)指紋-代謝指紋-網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”的三維關(guān)聯(lián)，在體外藥理學(xué)研究時(shí)，構(gòu)建“藥物溶出-腸吸收-肝藥酶代謝-生物活性”等不同環(huán)節(jié)組合的體外復(fù)合模型，采用復(fù)雜系統(tǒng)建模，模擬體內(nèi)“藥動(dòng)-藥效”關(guān)聯(lián)的動(dòng)態(tài)過程；③在研究技術(shù)方面，整合藥理學(xué)注重不同技術(shù)間的組合應(yīng)用，尤其是計(jì)算與試驗(yàn)的“干濕”結(jié)合方法以及體外“藥代-藥理”聯(lián)用的復(fù)合模型，例如，基于高分辨質(zhì)譜和代謝位點(diǎn)預(yù)測的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定方法，基于結(jié)構(gòu)類似物的中藥藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測方法，“腸吸收-活性評(píng)價(jià)”聯(lián)用的體外藥理學(xué)評(píng)價(jià)的復(fù)合模型等

3.1中藥質(zhì)量標(biāo)志物識(shí)別和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)是中藥有效性和安全性的重要保障。近20年來，中藥指紋圖譜、一測多評(píng)、DNA生物測序、基于DNA分子標(biāo)記和代謝標(biāo)識(shí)物相結(jié)合的雙分子標(biāo)記法等概念和方法，被應(yīng)用到中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與研究中。2016年，劉昌孝院士率先提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物的概念：中藥Q-marker是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制。課題組根據(jù)Q-marker的概念，應(yīng)用“中藥整合藥理學(xué)”的研究思路與方法完成了元胡止痛方的標(biāo)志物識(shí)別和團(tuán)標(biāo)建立?；?/span>“化學(xué)指紋-代謝指紋-網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”三維模式對(duì)元胡止痛方進(jìn)行了成分群與活性之間關(guān)聯(lián)性研究。首先，利用UPLC-Q-TOF-MS分析鑒定了元胡止痛片中18個(gè)化學(xué)成分，并利用RRLC-QQQ在9 min內(nèi)定量分析了方中17個(gè)化學(xué)成分，以該17個(gè)成分作為“化學(xué)指紋”對(duì)15個(gè)批次的片劑進(jìn)行質(zhì)控，可以區(qū)分不同廠家的產(chǎn)品，保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。其次，藥物經(jīng)過機(jī)體的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）的完整傳輸途徑產(chǎn)生特異的生物效應(yīng)，經(jīng)歷此過程的化學(xué)成分才有可能是藥物活性成分，即“效應(yīng)成分”。在吸收層面，利用RRLC-Q-TOF獲得了元胡止痛片的34個(gè)共有峰，并對(duì)17個(gè)成分進(jìn)行定量研究，得到了相應(yīng)的吸收量-時(shí)間曲線，通過計(jì)算吸收率探討吸收機(jī)制。同時(shí)，利用中藥血清藥物化學(xué)研究的理論與方法，應(yīng)用RRLC-ESI-Q-TOF技術(shù)鑒定了大鼠灌胃元胡止痛方后16個(gè)入血成分和12個(gè)入腦脊液成分，并對(duì)其中6個(gè)成分進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)良好，提示該成分群具有藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的潛質(zhì)。最后，利用在線數(shù)據(jù)庫獲得與元胡止痛方入血成分結(jié)構(gòu)相似的上市藥物及對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)，通過高通量篩選和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析建立了元胡止痛方成分-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)圖譜。該圖譜包含143個(gè)節(jié)點(diǎn)、1 049條邊、21個(gè)潛在活性成分和122個(gè)候選靶標(biāo)。進(jìn)一步基因功能分析發(fā)現(xiàn)方中絕大多數(shù)生物堿能夠透過血腦屏障，并與多巴胺受體、阿片受體等結(jié)合，且與Ca2+通道有關(guān)，提示這些可能是元胡止痛方陣痛的潛在分子機(jī)制。

現(xiàn)在市場上有260余家藥廠具有元胡止痛方的生產(chǎn)批文，確保其質(zhì)量穩(wěn)定至關(guān)重要。通過對(duì)元胡止痛方進(jìn)行“化學(xué)指紋-代謝指紋-網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”三位一體的綜合研究，明確了其質(zhì)量標(biāo)志物。基于此，課題組在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布了“元胡止痛片優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)（T/CACM 009-2016），該標(biāo)準(zhǔn)與生物活性明顯相關(guān)，也是中成藥第一個(gè)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，具有較好的示范意義。

3.2揭示中藥作用的分子機(jī)制

中藥方劑是一個(gè)復(fù)雜的物質(zhì)作用體系，而西藥的單一“基因-疾病-藥物”的研究模式忽視了藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)與機(jī)體生命活動(dòng)交互規(guī)律的復(fù)雜性與層次性。探索中藥方劑與機(jī)體生命活動(dòng)的交互規(guī)律，是揭示中藥方劑治療原理的基本路徑。“整合藥理學(xué)”研究的第二個(gè)層面“腸吸收-活性評(píng)價(jià)-數(shù)據(jù)挖掘”三維模式能夠協(xié)助解決上述關(guān)鍵科學(xué)問題。體外藥理實(shí)驗(yàn)具有操作簡單、特異性強(qiáng)、條件易控等優(yōu)點(diǎn)。課題組首先應(yīng)用外翻腸囊法分析了元胡止痛方的腸吸收液成分群，接著基于“腸外翻-離體血管”模型對(duì)成分群的血管舒張活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)17個(gè)成分呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，隨著吸收時(shí)間的延長，化學(xué)成分的含量增加，呈現(xiàn)明顯的量效、時(shí)效關(guān)系。中藥有效成分與活性之間的相關(guān)性研究，即中藥“組效關(guān)系”。課題組采用“灰色關(guān)聯(lián)分析”建立元胡止痛方的腸吸收液中34個(gè)成分與血管舒張活性之間的關(guān)系，GRG≥0.85的成分有7個(gè)，確認(rèn)為關(guān)鍵藥效成分，并對(duì)其中2個(gè)（原阿片堿、別隱品堿）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證實(shí)具有舒張血管活性。張方博等利用整合藥理學(xué)技術(shù)探討了腦心通膠囊對(duì)H₂O₂誘導(dǎo)的H9c2大鼠心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及機(jī)制。首先應(yīng)用外翻腸囊法制備了腦心通膠囊的腸吸收液成分群，接著將此含藥吸收液給予正常的H9c2大鼠心肌細(xì)胞，24 h后用H₂O₂誘導(dǎo)心肌損傷，結(jié)果表明腦心通膠囊通過增加抗氧化能力，激活ERK1/2，阻斷Ca2+依賴性和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來保護(hù)H9c2心肌細(xì)胞免于H₂O₂誘導(dǎo)的氧化損傷。課題組應(yīng)用整合藥理學(xué)平臺(tái)研究了龍血竭腸溶片治療結(jié)腸炎的作用機(jī)制。首先利用UPLC-MS技術(shù)分析鑒定了48個(gè)化學(xué)成分，接著基于Caco-2細(xì)胞滲透性和P450代謝通過生物信息學(xué)計(jì)算，鑒定了被吸收的22個(gè)原型成分及8種代謝產(chǎn)物，最后構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)分析這些吸收成分及代謝產(chǎn)物與預(yù)測靶點(diǎn)之間的相互作用，以及預(yù)測靶點(diǎn)與已知結(jié)腸炎治療靶點(diǎn)之間的相互作用。

中藥方劑的物質(zhì)實(shí)體與機(jī)體的生命活動(dòng)之間復(fù)雜交互規(guī)律是中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。整合藥理學(xué)將從微觀到宏觀系統(tǒng)解析中藥與機(jī)體之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系，成為中藥現(xiàn)代研究的創(chuàng)新方法。中藥整合藥理學(xué)近年來已經(jīng)在中藥質(zhì)量標(biāo)志物識(shí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、有效成分識(shí)別、中藥新藥研發(fā)、分子機(jī)制探討以及中醫(yī)原創(chuàng)思維科學(xué)價(jià)值揭示等方面得到較好的應(yīng)用，并將成為中藥藥理學(xué)研究一門新興的、極富前瞻性和前景的分支學(xué)科。

中藥整合藥理學(xué)的重點(diǎn)發(fā)展方向如下：①系統(tǒng)整理中醫(yī)古籍文獻(xiàn)、臨床醫(yī)案、中藥成分、作用靶標(biāo)等信息，形成中醫(yī)藥和現(xiàn)代分子生物學(xué)融合的大數(shù)據(jù)平臺(tái)；②數(shù)學(xué)模型和生物信息學(xué)技術(shù)是中藥整合藥理學(xué)的重要研究內(nèi)容，特別是當(dāng)前人工智能發(fā)展迅速，建立符合中藥復(fù)雜特點(diǎn)的科學(xué)計(jì)算模型和方法，例如中藥復(fù)雜體系藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測方法、中藥多成分生物調(diào)控模式、“分子網(wǎng)絡(luò)-藥理活性-病癥效應(yīng)”多維關(guān)聯(lián)性模型等，將為解析中藥復(fù)雜體系作用提供強(qiáng)有力的工具和方法；③建立“腸道菌群代謝-腸道吸收-肝藥酶代謝-活性評(píng)價(jià)”復(fù)合體外活性評(píng)價(jià)新方法，模擬體內(nèi)“藥動(dòng)-藥效”動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)，將成為中藥整合藥理學(xué)的創(chuàng)新方法；④標(biāo)志物的識(shí)別技術(shù)和關(guān)聯(lián)性研究是現(xiàn)代研究的熱點(diǎn)，在中藥研究方面先后出現(xiàn)了化學(xué)標(biāo)志物、藥代標(biāo)志物、質(zhì)量標(biāo)志物，同樣，生物標(biāo)志物指可以標(biāo)記系統(tǒng)、組織、細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者療效的評(píng)價(jià)等，是架起微觀至宏觀的有效橋梁。

總之，整合藥理學(xué)于2014年提出，其思路與研究方法需要進(jìn)一步的完善與豐富，需要更多中醫(yī)藥專家給予指導(dǎo)和幫助。筆者也堅(jiān)信，隨著有關(guān)研究的逐步深入開展，整合藥理學(xué)定將在組合藥物發(fā)現(xiàn)和中醫(yī)藥現(xiàn)代研究等方面作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。