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專利名稱：治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑的制作方法 技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑。 背景技術(shù)： 非甾體抗炎藥(簡稱NSAID)已有100多年臨床應(yīng)用歷史。由于其具有確定的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病和運(yùn)動損傷的治療。據(jù)統(tǒng)計，全球每天約有3千萬人使用NSAID。在中國，NSAID的銷量僅次于抗感染藥，位居第二。但是，NSAID所致不良反應(yīng)的發(fā)生率又非常高。據(jù)統(tǒng)計，在使用NSAID的人群中，約有20％～25％出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，據(jù)國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟亞太地區(qū)的報告指出，在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中，NSAID占25％。 NSAID最常見的不良反應(yīng)為胃腸道損害。長期使用非甾體類抗炎藥，有35％-60％的患者會出現(xiàn)胃、十二直腸糜爛，有10％-25％的患者出現(xiàn)胃、十二直腸潰瘍，＜1％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血或穿孔。其它還包括肝腎損傷、出血等副作用(《中國臨床藥理學(xué)雜志》2003，19(1)57-62)。 NSAID通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化前列腺素而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。機(jī)體內(nèi)COX有兩種同工酶，一種是結(jié)構(gòu)性COX-1，另一種是誘導(dǎo)性COX-2。COX-1存在于正常組織，在保護(hù)胃腸粘膜細(xì)胞，維持血小板及腎臟正常方面有著重要的生理作用。能夠促進(jìn)胃粘膜形成，提高胃粘膜血流量，減少胃酸分泌。而COX-2則主要存在于炎癥組織，參與炎癥反應(yīng)。非特異性的COX抑制劑在發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用同時，對胃腸粘膜細(xì)胞中COX-1的抑制會導(dǎo)致前列腺素生產(chǎn)減少，造成粘膜損傷。此外，COX-1的抑制還會導(dǎo)致白三烯生成的增加，加重粘膜損傷。 如何減少或避免NSAID的不良反應(yīng)一直是困擾人們的難題，尤其對于關(guān)節(jié)炎治療，因為療程較長，而NSAID又是目前的一線藥物，解決不良反應(yīng)問題尤為必要。目前的解決方案主要有[1]加服抗酸藥物如鉍劑、硫糖鋁，H2受體拮抗劑如西米替丁、雷尼替丁及質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑來預(yù)防潰瘍及其嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生。但這些藥物的適應(yīng)癥中并不包括用來預(yù)防NSAID引起的胃腸道損傷。臨床實驗結(jié)果顯示上述抗酸藥物預(yù)防胃腸道的損傷作用尚不肯定。 復(fù)方制劑，如由雙氯芬酸和米索前列醇組成的復(fù)方藥物(奧濕克)，其中米索前列醇是前列腺素E1的類似物，可補(bǔ)充因雙氯芬酸的作用而產(chǎn)生的基礎(chǔ)前列腺素不足，本品可用于胃腸道損傷高危險因素病人。 提高NSAID藥物的選擇性，如近年來開發(fā)上市的COX-2抑制劑，胃腸道不良反應(yīng)減弱，但據(jù)最近的報道服用6個月仍有5％發(fā)生復(fù)發(fā)性出血，并顯示了一定腎損害。 雙功能藥物的設(shè)計，如一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥、選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑等，尚處于開發(fā)中。 發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于設(shè)計中藥與非甾體抗炎藥物組成復(fù)方制劑，來減輕上述的不良反應(yīng)，并達(dá)到增效目的。 本發(fā)明提供了一種治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑，該制劑包括中藥與非甾體抗炎藥按重量比為1～500∶1，更優(yōu)為5～100∶1的比例組成活性成份與藥用輔料制成。 本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑中使用的中藥為大黃或含大黃酚的其它中藥。使用的非甾體抗炎藥為雙氯芬酸、依托度酸、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、萘普生或布洛芬。 本發(fā)明的制劑通過下列原理來說明NSAID從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分為以下幾種類型3，5-吡啶烷二酮類，如保泰松；鄰氨基苯甲酸酯類，如甲芬那酸；吲哚乙酸類，如吲哚美辛、依托度酸；芳基烷酸類，如布洛芬、酮洛芬、萘普生、雙氯芬酸；其它類，如吡羅昔康等。它們雖然具有不同結(jié)構(gòu)，但作用機(jī)理相似，即為環(huán)氧化酶的抑制劑，都具有不同程度的胃腸道不良反應(yīng)，有的還影響肝、腎、血小板功能。 大黃為中國傳統(tǒng)中藥，為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.唐古特大黃Rheum tanguticum Maxim.ex Reg.或藥用大黃Rheumofficinale Baill.的根和根莖。大黃在臨床應(yīng)用已有幾千年的歷史，最早在《神藥本草經(jīng)》上就已記載，在臨床應(yīng)用極其廣泛。大黃主要成分是蒽醌甙及雙蒽酮甙，如大黃酚-1-葡萄糖甙或大黃酚甙、大黃素-6-葡萄糖甙、蘆薈大黃素-8-葡萄糖甙、大黃素甲醚葡萄糖甙、大黃酸-8-葡萄糖甙、番瀉甙A、B、C、D、E、F。以及游離型蒽醌類大黃酚、大黃素、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃酸。根據(jù)文獻(xiàn)報道，大黃具有抗?jié)?、止血、保肝、改善腎功能、降血脂、減肥、調(diào)節(jié)免疫、抗菌消炎等多種活性，其中蒽醌類物質(zhì)為主要有效成分。 文獻(xiàn)報道大黃對乙醇所致大鼠胃粘膜損傷有保護(hù)作用，并能夠促進(jìn)乙酸導(dǎo)致的慢性大鼠胃潰瘍愈合(《中藥新藥與臨床藥理》2002，12(5)349-350)。大黃對阿司匹林、吲哚美辛所致胃粘膜損傷也有保護(hù)作用(《大黃研究》上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2000)。綜合文獻(xiàn)研究，其可能的作用機(jī)理包括增加胃壁黏液量、改善微循環(huán)、抑制出血、抑制幽門螺旋桿菌、抑制IL-1、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生、抑制脂氧化酶、抑制白三烯B4的產(chǎn)生、提高胃粘膜的PGE2含量等。 大黃已有復(fù)方中藥及單方產(chǎn)品上市，用于消化道潰瘍、出血，但至今沒有直接與非甾體抗炎藥配伍組合的復(fù)方制劑。本發(fā)明者通過研究發(fā)現(xiàn)，大黃及其有效成分大黃素、大黃酚與非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉(DS)配伍不但能降低消化道不良反應(yīng)，而且還可以發(fā)揮協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛作用，是一種理想的治療關(guān)節(jié)炎的復(fù)方配伍。 動物試驗結(jié)果如下1.小鼠耳二甲苯致炎實驗昆明種雄性小鼠48只(中國科學(xué)院試驗動物中心提供)，體重18-22g。隨機(jī)分成A、B、C、D、E、F六組，考察雙氯芬酸鈉(DS)單用及與大黃乙醇提取物(見實施例1)、大黃總游離蒽醌、大黃素、大黃酚合用的抗炎作用，所有藥物均用1％CMC-Na均勻混懸。小鼠禁食(不禁水)12h。灌胃給藥，空白對照組給予等體積1％CMC-Na。給藥1h后小鼠右耳廓兩側(cè)均勻涂布二甲苯20μl致炎，左耳廓作對照。致炎30Min后將小鼠脫頸椎處死、沿耳廓基線取下兩耳，用打孔器(直徑為7mm)于同一部位各取一個耳片稱重。致炎耳片重量減去對照耳片重量即為腫脹度。 結(jié)果顯示大黃乙醇提取物、總游離蒽醌、大黃素、大黃酚與雙氯芬酸鈉合用抗炎作用強(qiáng)于單用雙氯芬酸鈉(見表1)。 表1組 給藥劑量(mg/kg) 腫脹度(mg)別A空白對照 10.8±2.3BDS 207.2±1.7CDS 20+大黃乙醇提取物200 3.8±2.1**DDS 20+大黃總游離蒽醌100 2.8±1.2**EDS 20+大黃素50 4.7±2.5*FDS 20+大黃酚50 3.9±1.8***P＜0.05；**P＜0.012.藥物致大及胃腸道副作用實驗雄性SD大鼠40只(中國科學(xué)院試驗動物中心提供)，體重160-200g，隨機(jī)分成四組，每組10只，連續(xù)灌胃給藥7d，末次給藥前禁食12小時，末次給藥后1小時脫頸椎處死，立即打開腹腔，并在距幽門2cm處結(jié)扎，從賁門注入10％甲醛10ml固定，結(jié)扎賁門，10分鐘后沿胃大彎剪開，取出胃及十二指腸，生理鹽水沖洗，展平，觀察潰瘍發(fā)生率及潰瘍指數(shù)。 (潰瘍指數(shù)潰瘍的長徑大于1mm者，直接測量長度，每1mm為1分；若寬徑大于1mm者則記分加倍，若長徑和寬徑都小于1mm者，按潰瘍點計，每點0.5分。每只動物的累計總分即為該動物的潰瘍指數(shù)；潰瘍發(fā)生率潰瘍發(fā)生的動物數(shù)占試驗動物數(shù)的百分比。)試驗結(jié)果DS組10只動物均發(fā)生潰瘍。DS與大黃乙醇提取物及大黃素、大黃酚合用使?jié)儼l(fā)生率下降，潰瘍指數(shù)也明顯降低(見表2)。 表2潰瘍發(fā)生率(％)潰瘍指數(shù)DS 10100 27.6±9.2DS 10+大黃乙醇提取物100 402.4±3.9**DS 10+大黃素50 604.2±5.2**DS 10+大黃酚50 402.5±4.0****p＜0.01通過試驗發(fā)現(xiàn)大黃乙醇提取物、大黃總游離蒽醌、大黃素、大黃酚與雙氯芬酸鈉合用抗炎作用強(qiáng)于單用雙氯芬酸鈉，并具有降低雙氯芬酸鈉誘發(fā)潰瘍發(fā)生率及潰瘍指數(shù)作用，為配伍制成復(fù)方制劑提供了依據(jù)。 非甾體抗炎藥可以是臨床使用的雙氯芬酸鈉(鉀)、依托度酸、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬等各種環(huán)氧化酶抑制劑。因為不良反應(yīng)減低，以上藥物所用劑量可超過臨床常用劑量；又因配伍中藥的增效作用，所用劑量也可減低，但優(yōu)選臨床推薦劑量。 大黃可以是掌葉大黃、藥用大黃、唐古特大黃，因為大黃酚、大黃素有類似增效減毒作用，因此方中大黃也可用含有大黃酚或大黃素的其它中藥替代，如虎杖、何首烏、蘆薈、決明子、番瀉葉等。 該復(fù)方制劑包括中藥與非甾體抗炎藥按重量比為1～500∶1，更優(yōu)為5～100∶1的比例組成的活性成份與藥用輔料制成。優(yōu)選配方為含雙氯芬酸和大黃的藥物組合物。其中，雙氯芬酸是第3代鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥，具有很好的消炎、鎮(zhèn)痛作用，臨床應(yīng)用日趨廣泛，雄居國內(nèi)非甾體抗炎藥物市場第一位。但此藥刺激性較大，有致潰瘍作用，胃腸道不良反應(yīng)較為多見。雙氯芬酸可用其鈉鹽或鉀鹽，臨床用量一般不超過150mg/d；大黃一般臨床常用量為3-15g/d。組方中雙氯芬酸與大黃的重量配比為1∶5-500，優(yōu)勢比例為1∶40。方中大黃可以采用大黃提取物或含大黃酚的有效部位。 該復(fù)方適合于各種關(guān)節(jié)炎的治療，特別適合于骨關(guān)節(jié)炎治療，方中雙氯芬酸主要發(fā)揮迅速緩解關(guān)節(jié)炎患者癥狀作用。大黃因具有抗炎鎮(zhèn)痛作用、免疫抑制作用，同時具有抑制破骨細(xì)胞作用，因此，不但可以抗炎鎮(zhèn)痛，而且有助于控制和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展，發(fā)揮對因治療作用。同時，因為雙氯芬酸具有明顯胃腸道副作用，大黃可發(fā)揮減毒作用，有效避免胃潰瘍、出血、穿孔的發(fā)生，而且大黃還有助于預(yù)防非甾體抗炎藥的肝腎毒性。此外，因為肥胖是骨關(guān)節(jié)炎患病因素之一，大黃的降脂減肥作用也有助于其治療。 方中配伍中藥(大黃、虎杖、何首烏、蘆薈、決明子、番瀉葉等)可以采用生藥研末使用，也可采用提取物?？捎盟⒁掖?、乙酸乙酯、乙醇水等溶劑提取，加溫或室溫提取，優(yōu)選采用5-10倍量95％乙醇回流提取1-3次，合并提取液，回收乙醇，得到醇提浸膏。含大黃酚或大黃素的有效部位可以是總蒽醌或總游離蒽醌，可用文獻(xiàn)方法制備(如《中藥通報》1987，12(5)286-8)。 本發(fā)明的另一目的是提供了大黃與非甾體抗炎藥組成的中藥復(fù)方制劑的制備方法，該方法為取大黃根莖加入5倍量95％乙醇回流提取一小時，共3次，合并乙醇提取液，減壓濃縮，得浸膏，然后按常規(guī)方法，加入非甾體抗炎藥及輔料制成片劑、膠囊劑或顆粒劑等口服制劑。 含有非甾體抗炎藥和大黃的復(fù)方制劑，可以發(fā)揮增效減毒效果，減輕非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)，有利于臨床應(yīng)用。適用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎等各種慢性關(guān)節(jié)炎的治療。 具體實施例方式實施例1處方大黃1000g，雙氯芬酸鈉25g制法掌葉大黃根莖1000g，每次加入5倍量95％乙醇回流提取，共3次，每次1小時，合并乙醇提取液，減壓濃縮，得浸膏250g。可按通常方法與25g雙氯芬酸鈉及適量輔料制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等口服制劑。如大黃浸膏250g雙氯芬酸鈉25g羧甲基淀粉鈉75g淀粉45g硬脂酸鎂5g制成片劑1000片。 實施例2處方同實施例1制法大黃1000g按通常方法制備總游離蒽醌，可得約100g，與50g雙氯芬酸鈉及輔料羧甲基淀粉鈉(75g)、淀粉(25g)、硬脂酸鎂(1％)制成片劑1000片。 實施例3處方虎杖1000g，雙氯芬酸鈉25g制法虎杖根莖1000g，加入5倍量乙酸乙酯回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮，得浸膏200g?？砂赐ǔ７椒ㄅc25g雙氯芬酸鈉及適量輔料制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等口服制劑。 實施例4處方制何首烏5000g，雙氯芬酸鈉25g制法制何首烏5000g，每次加入5倍量水煎提取，共3次，每次1小時，合并提取液，濃縮得浸膏。按通常方法與25g雙氯芬酸鈉及適量輔料制成顆粒劑。 實施例5處方何首烏5000g，阿司匹林(或布洛芬)500g制法何首烏5000g，每次加入5倍量95％乙醇回流提取，共3次，每次1小時，合并提取液，濃縮干燥，得浸膏。按通常方法與500g阿司匹林(或布洛芬)及適量輔料制成丸劑。 實施例6處方?jīng)Q明子(或番瀉葉，或蘆薈)1000g，吲哚美辛20g制法決明子(或番瀉葉，或蘆薈)1000g，入5倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮，得浸膏。按通常方法與20g吲哚美辛及適量輔料制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等口服制劑。 實施例7處方大黃1000g，萘普生200g制法掌葉大黃根莖1000g，每次加入5倍量95％乙醇回流提取，共3次，每次1小時，合并乙醇提取液，減壓濃縮，得浸膏250g?？砂赐ǔ７椒ㄅc200g萘普生及適量輔料制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等口服制劑。 權(quán)利要求 1.一種治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑，其特征在于該制劑包括中藥與與非甾體抗炎藥按重量比為1～500∶1的比例組成活性成份與藥用輔料制成的片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其中所述的中藥為大黃、虎杖、何首烏、蘆薈、決明子或番瀉葉；所述的非甾體抗炎藥為雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、依托度酸、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、萘普生或布洛芬。 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其中所述的中藥為生藥粉末或為采用水、乙醇、含水乙醇或乙酸乙酯溶劑提取得到的提取物；或為用常規(guī)方法將提取物進(jìn)一步分離得到的含有蒽醌成份的有效部位或有效成份。 4.一種如權(quán)利要求所述的一種治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于該方法為取中藥加入5倍量95％乙醇回流提取一小時，共三次，合并乙醇提取液，減壓濃縮得浸膏，然后按常規(guī)方法加入雙氯芬酸鈉及輔料制成片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。 全文摘要 本發(fā)明屬于中藥復(fù)方制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種治療關(guān)節(jié)炎的中藥復(fù)方制劑，該制劑包括大黃與非甾體藥物組成活性成份與藥用輔料制成口服制劑。本發(fā)明的制劑不僅能增強(qiáng)非甾體藥物的作用，還能減輕其副作用，在臨床上有較好的應(yīng)用價值。 文檔編號A61K9/20GK1628741SQ20031012271 公開日2005年6月22日 申請日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日 發(fā)明者王作鵬 申請人:上海先行醫(yī)藥開發(fā)有限公司 |
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