文 | 鯨魚

來(lái)源 | 醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

 一、分化型甲狀腺癌抑制TSH沒(méi)有獲益？

DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2018.7754.

Fig 1.0 研究發(fā)表在了JAMA Network Open

目前對(duì)中高風(fēng)險(xiǎn)的分化型甲狀腺癌（DTC）患者的治療主要為手術(shù)和放射性碘（RAI），而在這些處理后DTC患者會(huì)長(zhǎng)期使用甲狀腺素，以滿足生理性甲狀腺激素需求。此外，由于存在證據(jù)表明TSH能刺激DTC腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，局部晚期或轉(zhuǎn)移性DTC患者還會(huì)被推薦進(jìn)行TSH抑制治療，然而這一處理仍有爭(zhēng)議，其獲益尚不能確定——分化型甲狀腺癌抑制TSH究竟有沒(méi)有好處？

Fig 1.1 研究共納入了876名DTC患者

最近來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）的研究回顧了三十余年來(lái)接受甲狀腺全切術(shù)或放射性碘治療的1012名DTC患者，其中867名患者有TSH檢測(cè)結(jié)果，最終被納入研究。這些患者中，64.2%為女性，平均年齡為48.5歲，接受的累積放射劑量中位數(shù)為151mCi。在平均7.2年的隨訪期間，293名患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，34名的患者不幸身亡。研究主要探索了TSH抑制治療與這些患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）、總生存期（overall survival, OS）的關(guān)系。

Fig 1.2 抑制TSH治療與PFS無(wú)關(guān)

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪至1.5年（p=0.41）、3.0年（p=0.51）和5.0年（p=0.64）時(shí)，TSH抑制治療與PFS均沒(méi)有關(guān)系。由于隨訪期間患者死亡人數(shù)較少，因此無(wú)法得知TSH抑制治療與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。不過(guò)，在研究中發(fā)現(xiàn)了一些因素與患者的PFS有關(guān)。

Fig 1.3 部分因素與PFS縮短有關(guān)

比如，在隨訪至1.5年和3.0年時(shí)，較大的年齡（HR 1.06, 95%CI 1.03-1.08; HR 1.05, 95%CI 1.01-1.08）、頸部外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（4.64, 2.00-10.70; 4.02, 1.56-10.40）以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（7.54, 3.46-16.50; 7.10, 2.77-18.20）與PFS較短有關(guān)。而在第5.0年時(shí)，僅有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3.70, 1.16-11.90）以及較差的組織分化（71.80, 9.80-526.00）與PFS縮短有關(guān)。

Fig 1.4 研究數(shù)據(jù)不足以了解TSH抑制治療與OS的關(guān)系

因此，研究人員認(rèn)為TSH抑制治療可能并不能改善中高風(fēng)險(xiǎn)的DTC患者的PFS。不過(guò)，由于研究納入的患者年齡較大，這一結(jié)果可能并不適用于21歲以下的患者。這些較為年輕的患者TSH受體的表達(dá)可能會(huì)更高，對(duì)TSH抑制治療的反應(yīng)也可能有所不同。

同時(shí)，這一結(jié)果從回顧性的研究中得出，在未來(lái)可能還需要大型的前瞻性試驗(yàn)來(lái)為相關(guān)指南的制定提供證據(jù)。

REF: Klubo-Gwiezdzinska J, Auh S, Gershengorn, et al. Association of Thyrotropin Suppression With Survival Outcomes in Patients With Intermediate- and High-Risk Differentiated Thyroid Cancer. JAMA Netw Open. 2019 Feb 1;2(2):e187754. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.7754.

二、甲狀腺癌的過(guò)度診斷究竟要怎么辦？

DOI: 10.1089/thy.2018.0570.

Fig 2.0 研究最近發(fā)表在了Thyroid

過(guò)去的幾十年中，世界上許多地區(qū)的甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)增加^[1]，其中有一部分是無(wú)癥狀的腫瘤。如果這些腫瘤并不會(huì)引起癥狀或者造成傷害，那么這些“多出來(lái)”的腫瘤可能就是過(guò)度診斷的產(chǎn)物。為了避免不必要的診斷，了解人們?cè)\斷這些甲狀腺癌的過(guò)程可能會(huì)有幫助——我們能避免甲狀腺癌的過(guò)度診斷嗎？

Fig 2.1 甲狀腺癌在全球發(fā)病率連年增高

最近一項(xiàng)來(lái)自澳大利亞的研究^[2]就評(píng)估了診斷流程對(duì)于甲狀腺癌過(guò)度診斷的影響。這項(xiàng)來(lái)自QIMR Berghofer醫(yī)學(xué)研究所以及昆士蘭大學(xué)（University of Queensland）的研究納入了當(dāng)?shù)乇辉\斷為甲狀腺癌的1007名患者，使用電話訪談的方式來(lái)了解其被診斷為甲狀腺癌的過(guò)程，以幫助人們更好地區(qū)別惰性腫瘤以及真正有臨床意義的甲狀腺癌。

Fig 2.2 甲狀腺癌患者中有癥狀的僅占38%

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1007名甲狀腺癌患者中，僅有38%的患者出現(xiàn)了甲狀腺癌相關(guān)的癥狀，如頸部腫塊、出汗、頸胸部不適、吞咽困難、咳嗽、發(fā)聲變化、呼吸困難等。年齡較大的患者更不容易被診斷出甲狀腺癌，其中70-79歲的患者發(fā)病率較30歲以下的患者低（0.46, 0.31-0.68），而生活在農(nóng)村地區(qū)的患者更容易被診斷為甲狀腺癌（1.17, 1.00-1.37）。

甲狀腺體積較大、淋巴結(jié)受累、侵犯淋巴結(jié)或血管也與甲狀腺癌的診斷增加有關(guān)。在術(shù)后（3.87, 2.81-5.32）或發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)后積極監(jiān)測(cè)（2.21, 1.53-3.18）的患者診斷出甲狀腺內(nèi)微小癌（intra-thyroidal microcarcinomas）的可能最大。

Fig 2.3 影響甲狀腺癌診斷的因素

研究人員指出，大多數(shù)行診斷的甲狀腺癌患者并未出現(xiàn)相關(guān)癥狀，醫(yī)療保健和癌癥侵襲性相關(guān)的因素與人們的甲狀腺癌診斷有關(guān)。通過(guò)最受目前的甲狀腺結(jié)節(jié)管理指南以及對(duì)惰性腫瘤的病理學(xué)分類可能會(huì)有助于減少不必要的診斷，但真正想要避免過(guò)度診斷可能還是需要更有效的分子標(biāo)記等診斷工具，以區(qū)別惰性/極低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤和真正有臨床意義的甲狀腺癌。

REF

[1] Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, et al. Worldwide Thyroid-CancerEpidemic? The Increasing Impact of Overdiagnosis. N Engl J Med. 2016 Aug18;375(7):614-7. doi: 10.1056/NEJMp1604412.

[2] Rahman S, McLeod DSA, Pandeya N, et al. Understanding pathways to the diagnosis of thyroid cancer - are there ways we can reduce over-diagnosis? Thyroid. 2019 Jan 31. doi: 10.1089/thy.2018.0570. 

三、亞臨床甲亢居然也會(huì)增加房顫風(fēng)險(xiǎn)？

DOI: 10.1001/jamacardio.2018.4635; 10.1001/jamacardio.2018.4615; 10.1001 /jamacardio. 2018.4614.

Fig 3.0 JAMA Cariol同時(shí)發(fā)表了兩項(xiàng)研究和一篇評(píng)論

心房纖顫（atrial fibrillation, AF）是最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，與心力衰竭、卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但人們對(duì)于房顫的治療并不完全一致。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢進(jìn)雖然沒(méi)有達(dá)到臨床上診斷或治療閾值，但仍會(huì)增加房顫的風(fēng)險(xiǎn)，然而是否要處理亞臨床的甲亢或甲減爭(zhēng)論頗多。最近的遺傳學(xué)研究又為這一爭(zhēng)論提出了新的證據(jù)——亞臨床甲亢究竟該怎么辦？

Fig 3.1 觀察性研究顯示FT4水平升高與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)

Fig 3.2 遺傳學(xué)研究證實(shí)了FT4水平升高與房顫的因果關(guān)系

哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的研究納入了5萬(wàn)多名房顫患者以及超過(guò)48萬(wàn)名對(duì)照，分析了其游離甲狀腺素（FT4）、三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）與其遺傳基因的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，遺傳相關(guān)的FT3：FT4比例升高以及甲亢與房顫風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但在參考范圍內(nèi)的FT4水平與房顫風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。在正常范圍內(nèi)較高的TSH水平以及甲減則與房顫的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

Fig 3.3 甲減與房顫風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)

范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Vanderbilt University Medical Center）的研究納入了超過(guò)3.7萬(wàn)名參與者，發(fā)現(xiàn)TSH水平的多基因預(yù)測(cè)因子與甲減的發(fā)生正相關(guān)，而與甲亢的發(fā)生負(fù)相關(guān)。而在非甲狀腺疾病中，與這一預(yù)測(cè)因子關(guān)系最密切的是房顫。研究發(fā)現(xiàn)，遺傳變異雖然沒(méi)有讓甲狀腺功能超出正常范圍，但仍然可能成為房顫的危險(xiǎn)因素。

Fig 3.4 TSH與甲狀腺疾病、房顫的關(guān)系

同時(shí)發(fā)表的評(píng)論文章中指出，由于費(fèi)用和時(shí)間的限制，開(kāi)展相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不太現(xiàn)實(shí)，但這兩項(xiàng)獨(dú)立的遺傳學(xué)研究仍能為我們提供甲狀腺功能與房顫之間因果關(guān)系的信息——在處理亞臨床甲亢/甲減時(shí)需要考慮其與房顫的關(guān)系，抗甲狀腺藥物治療甲亢可以降低房顫的風(fēng)險(xiǎn)，而使用甲狀腺激素替代治療則可能會(huì)增加房顫的風(fēng)險(xiǎn)。此外，這些研究還可能有助于進(jìn)一步揭示復(fù)雜心律失常的發(fā)病機(jī)制。