說到高血壓被發(fā)現(xiàn)之前，先給大家講個(gè)故事。上個(gè)世紀(jì)中葉，美國羅斯?？偨y(tǒng)的血壓常年升高，常高達(dá)180/110 mmHg以上，并經(jīng)常感覺頭痛。但當(dāng)時(shí)普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，動(dòng)脈硬化后，需要更高的血壓讓血液通過狹窄的血管，高血壓是一種代償機(jī)制，不應(yīng)該干預(yù)。所以，他的私人醫(yī)生依據(jù)當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，堅(jiān)持認(rèn)為總統(tǒng)沒有生病，身體很健康。

　　不幸的是，1945年4月12日，正當(dāng)羅斯福正襟危坐、由畫家描繪水彩肖像時(shí)，突然出現(xiàn)了高血壓的并發(fā)癥--腦溢血，并于當(dāng)晚去世，給世人留下一幅未完成的羅斯福肖像以及無盡的遺憾（圖1）。

　　圖1. 羅斯福總統(tǒng)未完成的肖像畫。

　　后來，美國杜魯門總統(tǒng)認(rèn)識(shí)到了高血壓的危害，簽署了國家心臟法案，成立國家心臟研究所，并撥?？铋_展心臟病流行病學(xué)研究，這便出現(xiàn)了近代醫(yī)學(xué)史上最偉大的研究之一，即Framningham研究。1957年，F(xiàn)ramningham研究首次將高血壓定義為血壓≥160/95mmHg，真正讓人們認(rèn)識(shí)到高血壓是一種疾病，需要控制。

　　1977年，美國JNC（Joint National Committee）發(fā)布了世界上首部高血壓治療指南，開創(chuàng)了高血壓防治的先河。隨后蓬勃發(fā)展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，推動(dòng)著高血壓指南的變化。2017年，在美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）學(xué)術(shù)年會(huì)上，AHA公布了新版美國高血壓指南，高血壓被定義為血壓≥130/80 mmHg。

　　目前臨床上治療高血壓的一線藥物包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、利尿劑。之所以這五類藥物成為一線降壓藥物，是因?yàn)槠溟L期應(yīng)用的副作用較少，降壓效果好，而且能夠明顯減少多種心血管事件。

　　α受體阻滯劑不被列為一線降壓藥物，主要是源自ALLHAT研究。2002年12月17日，美國國立心肺血液研究所（NHLBI）在華盛頓發(fā)布了ALLHAT研究。結(jié)果顯示，服用多沙唑嗪的高血壓患者心衰風(fēng)險(xiǎn)增加80%，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加26%，自此α受體阻滯劑淡出了一線降壓藥物的行列。

　　在高血壓聯(lián)合用藥中，指南推薦 以下幾種聯(lián)合方式。

     （1）ACEI/ARB+噻嗉類利尿藥。兩者合用有協(xié)同降壓作用，且可以互相抵消副作用，如ACEI/ARB可能導(dǎo)致高鉀，而利尿劑長期應(yīng)用可能導(dǎo)致低鉀。

　 （2）二氫吡啶類CCB+ACEI/ARB。CCB具有直接擴(kuò)張動(dòng)脈的作用，ACEI/ARB既能擴(kuò)張動(dòng)脈，又能舒張靜脈，兩藥合用有協(xié)同降壓作用。二氫吡啶類CCB的常見不良反應(yīng)是踝部水腫，可被ACEI或ARB抵消。

　 （3）二氫吡啶類CCB+噻嗓類利尿藥。FEVER研究證實(shí)，二氫吡啶類CCB+噻嗪類利尿藥治療，可顯著降低高血壓患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

　 （4）二氫吡啶類CCB+β受體阻滯劑。二者聯(lián)用有協(xié)同降壓作用，CCB具有擴(kuò)張血管和輕度增加心率的作用，恰好可被β受體阻滯劑抵消，兩藥聯(lián)合可使不良反應(yīng)減輕。

　　目前不推薦ACEI+β受體阻滯劑聯(lián)合降壓，主要是因?yàn)棣率荏w阻滯劑和ACEI的作用機(jī)制有重疊，且大量研究證明二者聯(lián)用降壓效果減弱，可能與β受體阻滯劑抑制腎素分泌、減弱ACEI作用有關(guān)。

　　似乎一談到ACEI與ARB，二者不能聯(lián)用似乎已經(jīng)成為常識(shí)，就連剛?cè)腴T的醫(yī)學(xué)生都知道，如果聯(lián)用二者，可能會(huì)被別人認(rèn)為不專業(yè)。提出ACEI與ARB不能聯(lián)用主要是基于兩項(xiàng)研究，一項(xiàng)是ONTARGET試驗(yàn)，另一項(xiàng)是ALTITUDE試驗(yàn)。

　　ONTARGET試驗(yàn)的結(jié)論是，兩藥聯(lián)合治療的療效并不優(yōu)于雷米普利單藥，且低血壓、高血鉀等不良反應(yīng)較多。ALTITUDE試驗(yàn)結(jié)果顯示，雙重阻滯未必帶來更多的好處，可導(dǎo)致高血壓及腎功能不全加重。

　　因此，基于上述研究，歐美等藥品管理部門發(fā)布警告：應(yīng)避免合用兩種獨(dú)立作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）的藥物。但也指出，這類組合被認(rèn)為絕對(duì)必要時(shí)，其使用須在專家監(jiān)督下，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能、水鈉平衡和血壓。對(duì)于腎功能不全或糖尿病患者，嚴(yán)禁聯(lián)合使用阿利吉侖和ARB/ACEI。隨即，基于上述研究及歐美指南，中國專家共識(shí)也建議避免ACEI和ARB聯(lián)用。

個(gè)人觀點(diǎn)

　　ACEI和ARB聯(lián)用在2型糖尿病及腎功能不全患者中似乎有加重高血鉀、腎功能不全、低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，但歐美藥品管理部門并未完全禁止在不伴2型糖尿病、腎功能不全的高血壓患者中應(yīng)用。臨床上不少頑固性高血壓的患者，大家不妨在監(jiān)測(cè)血壓、血鉀、腎功能不全的前提下嘗試應(yīng)用。畢竟對(duì)于高血壓患者，血壓達(dá)標(biāo)是改善其遠(yuǎn)期預(yù)后的硬標(biāo)準(zhǔn)。

　　在臨床工作中，在幫高血壓患者控制血壓時(shí)，我常常讓患者帶24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，主要目的有以下三點(diǎn)。

　　（1）排除偶然性高血壓。為了避免情緒、運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食、吸煙、飲酒等因素影響血壓，以及白大衣性高血壓，在給予高血壓患者治療建議前，應(yīng)給予患者上述檢查，以便較為客觀真實(shí)地反映血壓情況。

　?。?）指導(dǎo)藥物治療。通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，我們可以清楚地了解患者的血壓什么時(shí)刻在高點(diǎn)，什么時(shí)刻在低點(diǎn)，以便指導(dǎo)患者自測(cè)血壓時(shí)包含上述時(shí)間段，避免血壓不達(dá)標(biāo)或降得過低。另外，根據(jù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的高峰與低谷時(shí)間，選擇不同半衰期的降壓藥物，可以更有效地控制血壓，減少不良反應(yīng)。

　?。?）預(yù)測(cè)并發(fā)癥，及早干預(yù)。血壓上升速率、晨峰血壓是高血壓并發(fā)癥發(fā)生的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)，早期發(fā)現(xiàn)異常可給予相應(yīng)防治措施。

參考文獻(xiàn)

1. PRAC recommends against combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system. EMA news & events. 11/04/2014.

2. ALTITUDE in print: No benefit, possible harm with aliskiren. Heartwire 2012/11/6.