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專利名稱：一種治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物的制作方法 技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的中藥藥物復合物。 背景技術(shù)： 高尿酸血癥(hyperuricemia)是指細胞外液的尿酸鹽呈超飽和狀態(tài)，一般認為血尿酸鹽≥417μmol/L時應考慮高尿酸血癥。尿酸鹽沉積于腎臟而引起腎臟病變稱尿酸性腎病。據(jù)研究報道，高尿酸血癥與肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病呈顯著正相關(guān)。隨著人民生活水平的進一步提高，飲食結(jié)構(gòu)的改善，高尿酸血癥和尿酸性腎病在我國的發(fā)病率日益增多，且發(fā)病年齡提前。已日益成為一種類似糖尿病的危害人類健康的嚴重的代謝性疾病。 西醫(yī)臨床針對該病的治療方法主要是降低血尿酸水平，主要是別嘌呤醇來抑制尿酸生成，同時采取一些對癥治療。近年來，由于中藥具有成本低、副作用小，特別是中藥治療的整體調(diào)理作用等特點，得到廣大患者的接受，并引起業(yè)界學者的高度重視。 發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明的目的是提供一種治療高尿酸血癥和尿酸性腎病，使用方便、成本低廉、療效好的中藥藥物復合物。 中醫(yī)對高尿酸血癥、尿酸性腎病的記載分散于多種病證中，如痛風、鶴膝風、歷節(jié)、熱淋、石淋、尿血、腰痛、痹證、水腫等病。《丹溪心法·痛風》說“晝靜而夜發(fā)，發(fā)時徹骨酸痛，…痛有常處，其痛處，赤腫灼熱或渾身壯熱”?！稘健酚醒浴把吣I之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣…因嗜欲過度，勞傷腎經(jīng)，腎臟既虛，喜怒憂思，風寒濕毒，得以傷之，遂致腰痛”?！毒霸廊珪窋⑹銎洳C為“瘀濁凝澀，血氣為邪所閉，…入腑則病淺易治，入臟則病深難治”。近代中醫(yī)認為本病的大多數(shù)患者形體肥胖、年過中年，故其臟氣日漸衰退，若再飲食不節(jié)、嗜食膏梁厚味或飲酒過度，久之必致臟腑功能受損，特別是脾腎功能受損，脾失健運則升清降濁無權(quán)，腎失氣化則分清泌濁失司，人體水液不能正常運化從而聚濕生痰，痰濕內(nèi)阻，血行不暢，則易于導致瘀血內(nèi)生，痰瘀互阻，日久滯留血脈，肆逆為患，入臟則“窮必及腎”，致腎氣不足，腎絡(luò)痹阻。由此可見，痰瘀為患在高尿酸血癥和尿酸性腎病的發(fā)病過程中占有非常重要的地位。 本發(fā)明針對高尿酸血癥痰瘀交阻的病機，確立了活血通絡(luò)，利濕祛痰的治則，制成本藥物復合物，其主要適應癥是高尿酸血癥及尿酸性腎病。中醫(yī)學歸屬“痛風，淋證，腰痛”。采用中藥材車前子利水祛痰，冬葵子、王不留行子祛瘀通經(jīng)為主，配伍白芥子化痰散結(jié)，生大黃活血祛瘀，再加威靈仙祛風濕、通經(jīng)絡(luò)，諸藥合用則痰瘀得除。 本發(fā)明中藥復方其中王不留行子藥理研究含王不留行皂甙，有抗家兔動脈粥樣硬化的作用?？芍委熋谀蛳蹈腥?、乳少、乳汁不通、癰腫疔毒。白芥子藥理研究含白芥子甙、脂肪油、芥子堿、芥子酶等，有抗真菌、化痰作用。車前子含粘液質(zhì)、琥珀酸、腺嘌呤、膽堿和脂肪油等。有利尿、鎮(zhèn)咳、祛痰等功效。冬葵子藥理研究含中性多糖MVS-I和2個酸性多糖MVS-IIIA和IVA。有較好的抗菌作用，用于治療泌尿系感染等。威靈仙藥理研究含有白頭翁素、白頭翁內(nèi)酯等有降壓、抗利尿、降血糖、抑菌等作用。大黃藥理研究含有化合物130多種，其中蒽醌類為其重要的代表性成分。主要作用有抗感染、改善脂代謝、保護腎功能、止血、利膽、抗腫瘤等作用。 本發(fā)明藥物復合物由下述重量配比的中藥原料制成組成是(每付中藥)王不留行子5-30克，白芥子5-30克，車前子5-30克〔包煎〕，冬葵子5-30克，威靈仙5-30克，生大黃5-20克〔后下〕。 本發(fā)明藥物復合物還可采用三棱5-30克或莪術(shù)5-30克替代王不留行子祛瘀通經(jīng)；采用象貝5-30克或皂角刺5-30克替代白芥子化痰散結(jié)；采用瞿麥5-30克或扁蓄5-30克替代車前子利水祛痰；采用萆解5-30克或徐長卿5-30克替代威靈仙祛風濕、通經(jīng)絡(luò)；采用虎杖5-30克或牛膝5-30克替代冬葵子祛瘀通經(jīng)；采用決明子5-30克或制大黃5-30克替代生大黃活血祛瘀。 通過下述方法煎制以陶制沙鍋，搪瓷燒鍋為佳。煎前用冷水浸泡30分鐘，水量略高出藥物一寸，二汁則用水相應減少。用文火久煎，頭汁煎25分鐘，二汁煎15-20分鐘。頭、二汁混合，分2-3次服用，每次100ml-150ml，小兒減半。藥中車前子需用沙布包煎，生大黃需頭煎完成前10分鐘放入。 本發(fā)明藥物復合物經(jīng)臨床試用和動物實驗證實具有降低血尿酸、改善腎功能、降低血脂、提高SOD活力、清除氧自由基等作用。 具體實施例方式 實施例1 動物實驗1.材料動物選用清潔級雄性SD大鼠61只，體重150-180g，上海西普爾-必凱實驗動物有限公司產(chǎn)品，由上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院實驗動物中心提供。酵母干粉，英國OXOID公司產(chǎn)品，由上?；瘜W試劑公司楓林路店提供。沙丁魚，罐頭食品，烘干后碾碎使用。腺嘌呤，上海麗珠東風生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品，由上?；瘜W試劑公司楓林路店提供。上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院實驗動物中心為標準的清潔級實驗動物中心。 2.分組和造模動物購置后，適應環(huán)境一周，依不同配方的酵母干粉組合飼料，隨機分為七組，每組8只，另設(shè)一個正常對照組，為5只，共八組第I、II、III組為酵母組，飼料配方為15g酵母/kg體重/日，其中第I組為造模組(不予藥物治療)，第II組為中藥治療組(造模成功后予中藥復方灌胃)，第III組為中藥預防組(造模第一天即予中藥復方灌胃)；第IV、V組為酵母加腺嘌呤組，飼料配方為10酵母、100mg腺嘌呤/kg體重/日，其中第IV組為西藥治療組(造模成功后予別嘌呤醇灌胃)，第V組為中藥治療組(造模成功后予中藥復方灌胃)；第VI、VII組酵母加腺嘌呤加沙丁魚組，飼料配方為10g酵母、80mg腺嘌呤、5g沙丁魚/kg體重/日，其中第VI組為西藥治療組(造模成功后予別嘌呤醇灌胃)，第VII組為中藥治療組(造模成功后予中藥復方灌胃)；第VIII組為正常組，食用普通市售粉飼料。根據(jù)以上分組、配方，參考大鼠的體重變化(大鼠每十日稱體重一次)，將酵母、腺嘌呤、沙丁魚與市售粉飼料攪拌均勻后以喂養(yǎng)大鼠。動物自由飲水、攝食，自然照明，室溫喂養(yǎng)。 3.治療1)本發(fā)明復合物由上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院中藥房提供。別嘌呤醇，由上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院西藥房提供。動物用藥按成人體重用藥量的20倍計算，對不同組別的大鼠分別給予相應的中西藥灌胃。 2)治療方法各組動物在進食酵母干粉組合飼料后第21天尾部取血，測定血尿酸、肌酐、尿素氮，根據(jù)其測定值確定模型成功，并依照血尿酸值進行分組，以避免各組間在實驗開始前有組間差異，中藥預防組除外。然后各組分別予以本發(fā)明中藥復方及西藥別嘌呤醇治療。動物第51天斷頭取血，取血后自然凝固，37℃水浴30分鐘，高速離心5分鐘，取上清液檢測各項指標，并于斷頭后取一側(cè)腎臟作病理檢查。 4.觀測指標和方法1)腎功能和血脂的測定血肌酐、尿素氮、尿酸、甘油三脂和膽固醇用常規(guī)生化測定方法檢測。 2)尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、β2微球蛋白(β2-MG)的測定尿β2-MG用同位素放免測定方法。尿RBP的測定選用上海亞都生物技術(shù)經(jīng)營部提供的尿RBP含量測定試劑盒，采用ELISA法，用酶標儀測定，按試劑盒說明進行操作。 3)血清超氧化物歧化酶(SOD)測定選用南京聚力生物醫(yī)學工程研究所提供的SOD測定試劑盒，按試劑盒說明進行操作，用分光光度計測定。 4)大鼠的腎臟病理檢測用HE、PAS染色，觀察腎小球、腎小管和間質(zhì)的病理變化。 5.統(tǒng)計處理所有測定結(jié)果用x±s表示，采用組間t檢驗。 結(jié)果表明造模20天后各造模組的尿酸、肌酐、尿素氮都顯著高于正常組(P＜0.05)，說明尿酸性腎病造模成功；本發(fā)明復合物預防組各指標顯著低于造模組(P＜0.05)，說明本發(fā)明復合物具有預防作用。酵母加腺嘌呤組與酵母加腺嘌呤加沙丁魚組的尿素氮值均顯著大于酵母組(P＜0.05)。表1是各組造模效果比較。 表1 注與正常組比較，*P＜0.05；與造模組比較，△P＜0.05。 造模組在繼續(xù)造模后尿酸顯著增高(P＜0.05)，伴隨著尿酸的上升，肌酐、尿素氮也表現(xiàn)為顯著增高(P＜0.05)。而中藥治療組經(jīng)中藥治療后尿酸、肌酐、尿素氮顯著低于治療前(P＜0.01)，并呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢；中藥預防組繼續(xù)降低尿酸，改善腎功能。說明本中藥復合物不但有治療作用，還有預防作用。 表2是酵母組治療各期血尿酸、腎功能的變化。 表2 注第21天和第51天自身對照，*P＜O.01，△P＜0.05。 應用酵母加腺嘌呤造模后中西藥治療研究結(jié)果顯示，中藥治療可達到與西藥一樣的降尿酸作用，但西藥治療組的尿素氮治療后與治療前無差別(P＞0.05)，中藥治療組的肌酐、尿素氮治療后顯著低于治療前(P＜0.01)，說明本中藥復合物在降低血尿酸的同時能很好地改善腎功能。表3是酵母加腺嘌呤組治療前后血尿酸、腎功能的變化。 表3 注治療前后自身對照，*P＜0.01，△P＜0.05。 應用酵母加腺嘌呤加沙丁魚造模后中西藥治療研究結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物對于酵母加腺嘌呤加沙丁魚誘發(fā)的繼發(fā)性尿酸性腎病有同樣的降低血尿酸、改善腎功能的作用。 表4是酵母加腺嘌呤加沙丁魚組治療前后血尿酸、腎功能的變化。 表4 注治療前后自身對照，*P＜0.01，△P＜0.05。 應用酵母造模的造模組的血甘油三脂和膽固醇均顯著高于正常組(P＜0,05)，說明尿酸性腎病存在著血脂的異常增高。本發(fā)明中藥治療組的血脂顯著低于正常組(P＜0.05)，表明本發(fā)明中藥具有降血脂的作用。尿RBP與β2-MG是腎小管功能的敏感指標，造模組的尿β2-MG與RBP顯著高于正常組(P＜0.05)，說明尿酸性腎病以腎小管病變?yōu)橹?。本發(fā)明中藥治療組的尿RBP與β2-MG顯著低于造模組(P＜0.05)說明其能通過降低尿酸來改善腎小管功能。造模組的SOD顯著低于幣常組(P＜0.05)，說明尿酸性腎病有抗氧化能力下降，氧自由基損害機體的情況。中藥治療后SOD顯著高于造模組(P＜0.05)，說明本發(fā)明藥物降低血尿酸、改善腎功能可能與其增強機體抗氧化能力有關(guān)。表5是酵母組治療后血脂、腎小管功能及SOD的變化。 表5 注與正常組對照，*P＜0.05；與造模組比較，△P＜0.05。 應用酵母加腺嘌呤、酵母加腺嘌呤加沙丁魚所制作的尿酸性腎病模型中，西藥治療組的血甘油三脂和膽固醇顯著高于正常組(P＜0.05)，說明西藥對于本模型的血脂增高無治療效果，而本發(fā)明中藥能明顯地降低血甘油三脂和膽固醇。本中藥治療組SOD顯著高于西藥治療組(P＜0.05)，說明本中藥藥物不僅能清除氧自由基，而且可以增加SOD的活性。在觀察反應腎小管功能的尿RBP指標中，本中藥組仍呈下降趨勢。表6是酵母加腺嘌呤組治療后血脂、腎小管功能及SOD的變化。表7是酵母加腺嘌呤加沙丁魚組治療后血脂、腎小管功能及SOD的變化。 表6 注與正常組對照，*P＜0.05。與西藥治療組比較，△P＜0.05。 表7 注與正常組對照，*P＜0.05。與西藥治療組比較，△P＜0.05。 造模各組中西藥治療前后的腎臟病理變化酵母造模組HE染色10×4光鏡下可見病變部位較多，大部分的腎小管和間質(zhì)均被累及。HE染色10×10光鏡下見局灶性間質(zhì)纖維化，伴大量淋巴和單核細胞的浸潤，部分腎單位萎縮，另有部分腎小管呈囊性擴張，上皮萎縮。至10×20倍鏡視野見間質(zhì)細胞萎縮，有膠原纖維充填，伴腎小管的萎縮，部分腎小球體積縮小，與腎小囊壁粘連，腎小囊腔消失，一部分擴張的腎小管呈現(xiàn)矮小低平的上皮細胞，腎間質(zhì)中有尿酸鹽結(jié)晶沉積，引起灶性的異物巨細胞反應。PAS染色10×20光鏡下遠端腎小管中見蛋白管型，部分腎小管管腔內(nèi)見矩形或無定型尿酸結(jié)晶。 西藥治療組HE染色10×4光鏡視野僅見散在的病變，大部分病變已恢復。至10×10倍鏡見病變的部位腎小管輕度擴張，上皮輕度萎縮，程度遠較造模組為輕，腎小球的病變已基本恢復，未見有尿酸鹽結(jié)晶，但仍有炎癥細胞的浸潤。 本中藥治療組HE染色10×4光鏡視野可見的病變極少，已基本恢復正常。10×10倍鏡下除可見少數(shù)腎小管擴張外，余未見明顯異常。 實施例2 臨床研究1.臨床資料根掘診斷標準，將確診為原發(fā)性慢性尿酸性腎病的門診與住院患者60例隨機分為兩組。治療組30例，男23例，女7例，年齡23～65歲，平均年齡56.8±3.5歲；對照組30例，男26例，女4例，年齡31～65歲，平均年齡55.2±2.4歲。兩組年齡、性別無顯著差異，具有可比性。 2.診斷標準參照全國中醫(yī)腎病專題研討會海南會議擬定的標準。 3.辨證分型參照全國中醫(yī)腎病專題研討會海南會議擬定的標準。 以正虛為本，邪實為標。正虛分脾腎氣虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、氣陰兩虛四型。 4.治療方法兩組患者均采取低嘌呤飲食，并禁酒，蛋白質(zhì)攝入量控制在每日每公斤體重0.8～1.0克，鼓勵多飲水，必要時口服碳酸氫鈉，使尿pH保持在6～6.5之間，其他對癥處理相同。治療組給予本中藥復方加減，同時口服別嘌呤醇每日1次，每次100mg，對照組給予別嘌呤醇每日2次，每次100mg。 兩組均以4周為1個療程，觀察3個療程。 以本發(fā)明中藥為基本方。脾腎氣虛型加黨參15克，白術(shù)10克，米仁30克；脾腎陽虛型加熟附片10克，肉蓯蓉10克，巴戟肉10克；肝腎陰虛型加生地15克，山萸肉10克，白芍10克；氣陰兩虛型加太子參30克，生地15克，龜板15克；偏濕熱者加蒼術(shù)10克，黃柏10克；偏寒濕者加桂枝3克，川芎10克。 5.觀察指標臨床癥狀觀察患者關(guān)節(jié)腫痛，神疲乏力，腰膝酸痛，頭暈耳鳴，畏寒肢冷等癥狀。 實驗室指標腎功能包括血清尿酸(SUA)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；血脂膽固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白(HDL)。 6.統(tǒng)計處理組間比較用t檢驗，組內(nèi)治療前后比較亦用t檢驗。 結(jié)果療效評定標準，參照全國中醫(yī)腎病專題研討會海南會議擬定的標準顯效癥狀、體征基本消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復正常，血尿酸濃度恢復正常，尿毒癥期時血肌酐下降≥25％。 有效癥狀、體征顯著減輕，血尿酸、腎功能好轉(zhuǎn)，但未達到正常標準。 無效癥狀、體征無改善或加重，實驗室指標無變化或升高。 結(jié)果表明兩組治療前后血尿酸均有顯著降低，且治療組顯著低于對照組P＜0.05，肌酐、尿素氮治療組變化顯著P＜0.05，對照組則無明顯變化。治療后組間比較，治療組優(yōu)于對照組，說明本中藥藥物有顯著降低血尿酸和改善腎功能的作用。 治療前后TC、TG、HDL變化顯著P＜0.05，對照組治療前后無顯著性差異，治療后組間比較治療組優(yōu)于對照組P＜0.05，說明本中藥藥物可明顯改善血脂代謝作用。 表8是癥狀變化結(jié)果。 表9是血清尿酸和腎功能變化。 表10是血脂變化。 表11是療效統(tǒng)計。 表8 表9 注組內(nèi)治療前后比較*P＜0.05，兩組間治療后比較△P＜0.05。 表10 注治療組治療前后比較*P＜0.05，兩組間治療后比較△P＜0.05。 表11 注治療組療效優(yōu)于對照組P＜0.01，()內(nèi)為例數(shù)。 權(quán)利要求 1.一種治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是由以下重量配比的原料制成(每付中藥)王不留行子5-30克，白芥子5-30克，車前子5-30克，冬葵子5-30克，威靈仙5-30克，生大黃5-20克。 2.按權(quán)利要求1所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還由以下重量配比的替代原料制成(每付中藥)三棱5-30克，象貝5-30克，瞿麥5-30克，虎杖5-30克，萆解5-30克，決明子5-30克。 3.按權(quán)利要求1所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還由以下重量配比的替代原料制成(每付中藥)莪術(shù)5-30克，皂角刺5-30克，扁蓄5-30克，徐長卿5-30克，牛膝5-30克，制大黃5-30克。 4.按權(quán)利要求1或2或3所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還含中藥黨參15克，白術(shù)10克，米仁30克。 5.按權(quán)利要求1或2或3所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還含中藥熟附片10克，肉蓯蓉10克，巴戟肉10克。 6.按權(quán)利要求1或2或3所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還含中藥生地15克，山萸肉10克，白芍10克。 7.按權(quán)利要求1或2或3所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還加中藥太子參30克，生地15克，龜板15克。 8.按權(quán)利要求1或2或3所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還含中藥蒼術(shù)10克，黃柏10克。 9.按權(quán)利要求1或2或3所述的治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的藥物復合物，其特征是還含中藥桂枝3克，川芎10克。 全文摘要 本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及一種治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的中藥藥物復合物。本發(fā)明以中醫(yī)化痰祛瘀理論為依據(jù)，選用王不留行子(或三棱，或莪術(shù))、白芥子(或象貝，或皂角刺)、車前子(或瞿麥，或扁蓄)、威靈仙(或萆解，或徐長卿)、冬葵子(或虎杖，或牛膝)、生大黃(或決明子，或制大黃)制成。經(jīng)動物實驗和臨床研究顯示具有降低血尿酸、改善腎功能、降低血脂、提高SOD活力、清除氧自由基等作用。臨床應用成本低、安全可靠、療效優(yōu)良。 文檔編號A61K36/185GK1720943SQ200510026468 公開日2006年1月18日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日 發(fā)明者何立群 申請人:上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 |
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