晚期結(jié)腸癌（mCRC）從標(biāo)準(zhǔn)化療時代到靶向治療時代再到如今的免疫治療時代，整體治療策略的應(yīng)用顯著延長了 mCRC 患者的生存期。

患者特征:包括伴隨疾病、既往治療、年齡及體能狀態(tài)

分子學(xué)特征:  RAS 、BRAF 、MSI 或 HER-2

患者意愿: 對生活質(zhì)量的渴望，對毒性范圍的耐受程度等

其中最重要的因素是分子學(xué)特征，即靶向治療的靶點，目前可實現(xiàn)的靶點：

1.  VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普

2. VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

3. EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗

4. PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗

5. CTLA-4：易普利單抗

6. BRAF：威羅非尼

KRAS 野生型患者貝伐珠單抗及西妥昔單抗一線治療的總生存期獲益相似，從 mCRC 整體治療策略的角度，目前尚無最優(yōu)靶向藥物治療順序的結(jié)論。

部分學(xué)者認為，可結(jié)合患者實際病情考慮，如有治愈希望需轉(zhuǎn)化治療，一般首選西妥昔單抗聯(lián)合化療，因為西妥昔單抗的近期客觀有效率高于貝伐珠單抗；

而晚期不可治愈的患者，不需要轉(zhuǎn)化治療，可一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，后續(xù)選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。

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KRAS 野生型結(jié)腸癌選擇靶向聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法，那么選擇何種化療方案呢？

選擇某種靶向藥的同時，建議選擇相應(yīng) OS 較長的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯(lián)合 FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯(lián)合 FOLFIRI。

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在 FIRE3 研究亞組分析中，KRAS 野生型（外顯子 2）的患者中存在 16% 的 RAS 突變患者，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的 ORR 分別為 38.2% 和 58.1%，PFS 分別為 6.1 個月和 12.2 個月，OS 分別為 16.4 個月和 20.6 個月。

從 FIRE3 研究亞組分析中可以得出「貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療可以為 KRAS 突變患者帶來 PFS 和 OS 獲益」的結(jié)論。

由此可見對于 RAS 突變患者來說，應(yīng)用西妥昔單抗可能對整體療效產(chǎn)生負面影響。

所以轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者需檢測包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突變狀態(tài)，至少 KRAS 外顯子 2 的狀態(tài)需明確。

如條件允許，KRAS 除外顯子 2 的其他外顯子和 NRAS 突變狀態(tài)都需明確。KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應(yīng)使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。

7-10% 的結(jié)腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變，需引起重視。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。

抗 EGFR 單抗治療 BRAF 突變結(jié)直腸癌效果并不佳。

TRIBE 研究發(fā)現(xiàn) FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療，在研究中，F(xiàn)OLFIRI+貝伐珠單抗獲得中位總生存期（mOS）為 10.7 個月，而 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗獲得 mOS 為 19.0 個月（存在 8.3 個月的優(yōu)勢）。

BRAF 靶向藥威羅非尼應(yīng)用于結(jié)腸癌并不能獲得較好的療效，原因尚不明確，另有 SWOG S1406 研究認為可以選擇「化療+抗 EGFR 單抗+BRAF 抑制劑」。

雖然有一定優(yōu)勢（雙靶向治療較單靶向治療具有 2.3 個月的無進展生存期優(yōu)勢），但同時使用 2 種靶向藥耗費巨資，不建議常規(guī)使用，需結(jié)合患者意愿及經(jīng)濟情況考慮。

CAIRO3 研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進入穩(wěn)定期后，可給予卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療，維持治療發(fā)生進展后可再次給予化療。

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得出了「6 周期 CAPOX-Bev 誘導(dǎo)治療后使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進展或產(chǎn)生不可耐受毒性」的結(jié)論。

TML 研究認為，一線使用貝伐珠單抗進展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多的生存獲益，mOS 分別為 11.2 個月和 9.8 個月，

而另一項名為 BEBYP 的研究也獲得了類似的結(jié)果，mPFS 分別為 6.77 個月和 4.97 個月。

那么一線使用貝伐珠單抗治療后，二線治療時是否需要更換靶向藥物呢？

部分學(xué)者認為，可以先不換，繼續(xù)使用貝伐珠單抗（即跨線應(yīng)用）至再次進展，再選擇其他靶向藥物，因為越后線接受抗 EGFR 治療，可以越大程度降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。

CORRECT 研究納入 1052 例接受標(biāo)準(zhǔn)治療（靶向+化療）后無藥可選的 mCRC 患者，瑞戈菲尼相對于安慰劑，可以提高 1.4 個月 OS，降低 23% 的死亡風(fēng)險。

呋喹替尼與安慰劑組用于三線治療相比，可提高 2.7 個月的 OS，降低 70% 的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

目前晚期結(jié)腸癌的療效預(yù)測有兩個方面，一個是腫瘤位置，另一個是微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI）。

左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后要優(yōu)于右側(cè)。左側(cè)腫瘤選擇化療+抗 EGFR 藥物更好；而右側(cè)腫瘤，化療±貝伐珠單抗更好。

納入 1971-2013 年 12 個研究進行 Meta 分析，接受西妥昔單抗治療的患者，左側(cè)結(jié)腸癌 OS 明顯優(yōu)于右側(cè)，但是接受貝伐珠單抗治療的差異并不明顯。

MSI 占結(jié)直腸癌的 13-14%，較常出現(xiàn)在近端結(jié)腸、分化差的粘液腺癌或多淋巴細胞浸潤的患者。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）是預(yù)后良好的因素，而 MSI-H 的結(jié)直腸癌中 BRAF 突變率約 50%；

預(yù)后優(yōu)劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。

免疫檢查點抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應(yīng)用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有帕母單抗、納武單抗及易普利單抗。

本文整理自丁香園腫瘤繼教云學(xué)院，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院專家擔(dān)任講師團，帶你全方位掌握腫瘤診療攻略！