載妥布霉素硫酸鈣 KO 兒童慢性骨髓炎

西安國康馬YH 2019-02-16

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2018年Journal of Pediatric Orthopaedics雜志發(fā)表了《Tobramycin-impregnated calcium sulfate pellets for the treatment of chronic osteomyelitis in children and adolescents》一文：《載妥布霉素硫酸鈣顆粒治療兒童與青少年慢性骨髓炎》，文章作者包括意大利都靈的瑪格麗塔女王兒童醫(yī)院小兒骨科Antonio Andreacchio、Flavia Alberghina、Matteo Paonessa、Mattia Cravino，瑞士貝林佐納瓦利地區(qū)醫(yī)院小兒骨科Vincenzo De Rosa，以及法國克萊蒙費朗的Estaing大學(xué)醫(yī)院小兒外科Federico Canavese。首先對以上作者為提高醫(yī)學(xué)界骨髓炎治療水平所作出的杰出貢獻表示感謝。現(xiàn)將文中精要翻譯，圖片均來自原文，譯文中“我們”特指原文作者Antonio Andreacchio等。譯者：王華。

介紹

兒童與青少年慢性骨髓炎對骨科醫(yī)生來說仍然充滿挑戰(zhàn)。精準的清創(chuàng)術(shù)包括切除壞死組織、清除死骨、充分灌洗、移除所有內(nèi)植入物及清除異物，這些被認為是外科清創(chuàng)的金標準。手術(shù)需要清除感染病灶，但也可能造成骨缺損和假關(guān)節(jié)。慢性骨髓炎骨缺損的重建修復(fù)有多種方法，但均為多次手術(shù)。同樣的，使用載抗生素的骨水泥植入病灶據(jù)報道能控制局部感染并且有助骨重建，但需要二次手術(shù)清除骨水泥，隨后進行植骨，并延長了全身抗生素使用時間。這些技術(shù)的復(fù)雜性，多次手術(shù)的并發(fā)癥，以及全身抗生素使用的藥毒性促使我們尋找新的方法，在抗生素載體——生物可吸收的骨替代材料幫助下，一次手術(shù)解決問題。

載4%妥布霉素的α-半水硫酸鈣是一種生物可吸收的骨移植替代材料。它能在局部形成高濃度抗生素聚集，并為新骨再生提供支撐。更重要的是，它提供了一次性手術(shù)治療方案，因為它能在感染骨清創(chuàng)切除后立即植入骨缺損處。載妥布霉素硫酸鈣顆粒結(jié)合全身抗生素一次性手術(shù)治療骨髓炎在成人患者中已有不少報道，但未有小兒患者使用報道。

我們對12例長骨骨髓炎未成年患者進行了一次性手術(shù)治療，包括壞死感染骨組織的切除、周圍軟組織清創(chuàng)、髓腔開槽、刮除和擴髓清創(chuàng)，以及載妥布霉素硫酸鈣顆粒填充骨缺損區(qū)域。

Fig.1.圖為9歲女孩橈骨中段慢性骨髓炎，術(shù)前影像學(xué)資料

患者資料及方法

2011-2016年，12名長骨骨髓炎且骨未發(fā)育成熟的患者接受了一次性手術(shù)治療。統(tǒng)計數(shù)據(jù)包括：人口統(tǒng)計學(xué)、感染病因、發(fā)病部位、患側(cè)、手術(shù)過程的細節(jié)、致病因素和隨訪時間。所有患者均進行了病史記錄、詳細體檢以及實驗室檢查。感染骨段均進行了正側(cè)位X線、CT、MRI檢查，以對慢性骨髓炎的進行確診，并評估病灶的形態(tài)以及范圍。所有患者均施行一次性手術(shù)方案，并由同一麻醉師用常規(guī)方法進行麻醉。

Fig.2.術(shù)中照示硫酸鈣顆粒作為清創(chuàng)術(shù)的補充被填入病灶

一次性手術(shù)方法包括：壞死感染骨組織的切除、周圍軟組織清創(chuàng)、髓腔開槽、刮除并擴髓清創(chuàng)，以及載4%妥布霉素的硫酸鈣顆粒（Osteoset-T, 美國產(chǎn)）填充骨缺損區(qū)域。

當硫酸鈣填充完畢后，骨窗用止血紗（Tabotamp,法國產(chǎn)）覆蓋，切口逐層閉合。不放引流管。術(shù)后用后方夾板（長臂或長腿石膏）固定肢體防止病理性骨折。石膏制動1月，以后根據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果進行康復(fù)訓(xùn)練。

培養(yǎng)標本采集后立即進行廣譜抗生素靜脈用藥。在分離培養(yǎng)出致病菌后，更換為敏感抗生素繼續(xù)靜脈用藥至少21天，然后改為口服抗生素。治療期間嚴密觀察患者病情變化，因妥布霉素和其他氨基糖苷類藥物有耳毒性和腎毒性的潛在風險。每周監(jiān)測腎功能變化。

所有患者在術(shù)后1、3、6、12和24月進行常規(guī)臨床和影像學(xué)隨訪，并在術(shù)后4和12月進行MRI檢查。

Fig.3.術(shù)后照顯示病灶中硫酸鈣顆粒填充情況

結(jié)果

本研究包括12名長骨骨髓炎患者（8男，4女），年齡平均為10.3歲（2-15歲）。7例右側(cè)，5例左側(cè)。

表1概述了每位患者的病骨資料、臨床和實驗室數(shù)據(jù)。所有患者均用文中所述方法手術(shù)。每例平均使用硫酸鈣13.3mL（10-30mL）。患者均沒有使用內(nèi)固定。有5例病原體是葡萄球菌屬，包括3例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；7例病原體沒有被分離出來。

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表2報告了抗生素治療的主要數(shù)據(jù)。靜脈抗生素使用平均32天（14-90天）?？诜股仄骄?/span>37天（14-60天）。所有患者均至少2年隨訪（2-6年）。沒有發(fā)現(xiàn)病理性骨折、感染復(fù)發(fā)、生長停滯或紊亂以及任何其他并發(fā)癥。此外，在治療期間沒有出現(xiàn)耳毒性或腎毒性損害的病例。

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在末次隨訪時，所有患者均恢復(fù)了日常生活以及體育活動，沒有疼痛，患肢的運動范圍與非手術(shù)側(cè)相當，炎癥指標在正常范圍。

討論

擴大切除感染壞死組織，結(jié)合長期使用抗生素是根治慢性骨髓炎的方法之一。慢性骨髓炎骨缺損的重建方法中，很多需要多次手術(shù)。用抗生素載體系統(tǒng)，比如載抗生素的骨水泥據(jù)報道能控制感染病灶，提供對感染骨的機械支撐，幫助骨重建。也有作者報道過使用載抗生素的骨水泥珠。然而，骨水泥珠對骨沒有機械支撐作用，也不能形成最佳誘導(dǎo)膜結(jié)構(gòu)，并且被周圍纖維組織包裹后很難清除。另一個缺點是在骨水泥干之前很短的時間窗內(nèi)，將體積很小的很多骨水泥珠穿到鋼絲上是一個挑戰(zhàn)。

為避免這些問題，Paley、Herzenberg和Bar-On 等報道對2列骨骼未成熟的慢性骨髓炎患者進行手術(shù)，通過清創(chuàng)、灌洗、擴髓、慶大霉素骨水泥棒插入髓腔進行治療。髓內(nèi)載抗生素骨水泥棒的目的是給骨提供機械支撐，以及局部抗生素釋放。該技術(shù)有效根治了感染，但2例患者并發(fā)了病理性骨折。

盡管報道中該方法最后的結(jié)果是成功的，但是除了長期的全身抗生素治療之外，通常還需要第二次手術(shù)來去除含抗生素的骨水泥并隨后進行骨移植。這些技術(shù)的復(fù)雜性、重復(fù)手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，以及高濃度全身抗生素可能產(chǎn)生的毒性，推動我們?nèi)ふ矣行У囊淮涡允中g(shù)方案，包括使用抗生素載體系統(tǒng)：如載抗生素的生物可吸收骨替代物。

Fig.4.術(shù)后照顯示術(shù)后1月病灶情況

這里我們報道了12例兒童長骨慢性骨髓炎患者的一次性手術(shù)治療方案，包括壞死感染骨組織的切除、周圍軟組織清創(chuàng)、髓腔開槽、刮除和擴髓清創(chuàng)，以及載4%妥布霉素的硫酸鈣顆粒填充骨缺損區(qū)域。所有患者進行了影像學(xué)和臨床評估，并觀察患者感染是否根治以及康復(fù)情況。沒有病理性骨折以及生長紊亂。

硫酸鈣Osteoset-T是一種生物可吸收的骨替代材料，在1997年投入臨床使用，其預(yù)裝了4%的妥布霉素，并預(yù)制成顆粒狀，目前仍成功用于成人骨髓炎的治療。作為載抗生素并具有骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性的骨移植替代物，硫酸鈣可用于一次性手術(shù)，提供局部高濃度的抗生素，而全身抗生素濃度仍處于較低安全水平，并且不需要二次手術(shù)取出硫酸鈣。氨基糖苷類妥布霉素具有抑菌和殺菌的特性，使其對骨感染中的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有效，如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和腸桿菌。

證據(jù)表明，載抗生素的生物可吸收硫酸鈣有可能減少成人慢性骨髓炎和感染性骨不連手術(shù)治療次數(shù)和手術(shù)并發(fā)癥，同時保持較高的感染根治率。研究指出，該方法感染根治率為86 %-100 %，骨愈合率為87.5 %-100 %。研究表明，載抗生素的生物可吸收硫酸鈣顆粒提供了與抗生素骨水泥相似的感染根治率，減少了手術(shù)次數(shù)和潛在的手術(shù)并發(fā)癥。

Fig.5.術(shù)后1年照顯示病灶消失

盡管有很多成功的報道，但硫酸鈣作為生物可吸收骨替代材料也不是完全沒有并發(fā)癥。其并發(fā)癥較低但始終存在，特別是硫酸鈣吸收時傷口的滲液。當材料用量較大( > 20 ml )或用于皮下骨骼(脛骨、尺骨)時，并發(fā)癥會更高。也有Lee等人認為載妥布霉素硫酸鈣顆粒的無菌炎癥反應(yīng)并不是危險因素，不良反應(yīng)( 13.8 - 19.0 % )基本上最終都是自限性的，結(jié)果良好。在我們的一系列兒童患者中，每例平均使用13.3 ml的硫酸鈣，但沒有出現(xiàn)傷口滲液。我們推測術(shù)中使用的可吸收止血紗布可能形成了一個屏障，防止了硫酸鈣顆粒與周圍軟組織接觸。

據(jù)我們所知，本研究是載妥布霉素硫酸鈣顆粒治療兒童慢性骨髓炎的第一個病例報道。雖然初步結(jié)果令人鼓舞，但目前的病例系列沒有對照組，沒有足夠的證據(jù)去證明或否定這種技術(shù)相對于無局部抗生素的徹底清創(chuàng)術(shù)是否更加安全或優(yōu)越。尚需進一步的高質(zhì)量隨機和前瞻性臨床試驗來確定硫酸鈣在現(xiàn)代骨科中的作用。