健康長(zhǎng)壽是人類永恒的話題。無(wú)論身處何地，每個(gè)人都希望自己可以長(zhǎng)命百歲。古往今來(lái)，無(wú)論是王侯將相、達(dá)官貴人，還是貧民百姓，無(wú)不向往長(zhǎng)生不老，多少世世代代的偉人也都在追求健康長(zhǎng)壽的秘密，嘗試各種方法延年益壽。而長(zhǎng)壽的秘密，一直猶如人類未解之謎一般，令人頭緒萬(wàn)千，卻又百思不得其解。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人類的壽命確實(shí)越來(lái)越高，我們可以活得更長(zhǎng)壽。自20世紀(jì)50年代以來(lái)，全球平均壽命以約每十年3歲以上的速度增長(zhǎng)，大多數(shù)地區(qū)的平均壽命自2000年以來(lái)都有所增長(zhǎng)。截至2015年，全球大多數(shù)人預(yù)期壽命達(dá)到71.4歲。由于世界人口的老齡化，在未來(lái)幾十年里，衰老相關(guān)疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將迅速飆升。所以，我們大家更希望健康的活著，而不是在疾病的困擾下度過后半生，那樣才是真正的健康長(zhǎng)壽。于是，科學(xué)家們?cè)凇發(fā)ifespan（壽命）”的基礎(chǔ)上提出了一個(gè)“healthspan”的概念。所謂“healthspan”，就是指在人的一生當(dāng)中，他們通常保持健康狀態(tài)，而且遠(yuǎn)離嚴(yán)重的或慢性疾病的生存壽命，我們就翻譯為“健康壽命”吧。 據(jù)估計(jì)，人們的健康預(yù)期壽命為63.1歲。雖然各國(guó)的健康預(yù)期壽命不盡相同，但平均而言，健康預(yù)期壽命比預(yù)期壽命短11.7%，這意味著對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，他們的晚年生活將在疾病中度過。

腸道菌群研究表明，腸道細(xì)菌與長(zhǎng)壽之間存在著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。人類和動(dòng)物在衰老過程中，腸道菌群的多樣性會(huì)逐漸降低，有益微生物逐漸減少，而一些有害菌在個(gè)體衰老過程中逐漸取代有益菌占據(jù)主導(dǎo)地位。2017年4月，來(lái)自德國(guó)馬普衰老生物學(xué)研究所的科研人員在《自然》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究引起了軒然大波，老年魚類在攝入年輕魚類的糞便后，壽命有所延長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)能力也有所提高，表明糞便與糞便中的微生物能讓老年魚類活得更久。

腸道細(xì)菌產(chǎn)生的吲哚可以延長(zhǎng)動(dòng)物的健康壽命

2017年8月，一篇發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》上的研究中，來(lái)自美國(guó)亞特蘭大埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員仔細(xì)研究了一類叫做吲哚的化合物，發(fā)現(xiàn)它們可以延長(zhǎng)動(dòng)物的健康壽命。吲哚是自然界中發(fā)現(xiàn)的一系列化合物，它存在于一些花中，比如茉莉花、桔子花等等，它也在人類和動(dòng)物的糞便中被發(fā)現(xiàn)。一些吲哚的衍生物，比如吲哚-3-甲醇可以在花椰菜、甘藍(lán)、卷心菜和其它十字花科蔬菜中被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，吲哚也可以在腸道中由許多腸道細(xì)菌分解色氨酸所產(chǎn)生。

研究人員在線蟲到小鼠等一系列生物有機(jī)體中研究了吲哚對(duì)健康壽命的影響。該團(tuán)隊(duì)以前的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚可以使得小鼠對(duì)于感染和其它形式的生理應(yīng)激更具抵抗力，而吲哚的產(chǎn)生受到腸道細(xì)菌大腸桿菌的調(diào)節(jié)。在本研究中，研究人員給秀麗隱桿線蟲飼喂大腸桿菌，這些線蟲中一組可以正常的產(chǎn)生吲哚，而另一組經(jīng)過基因改造不能正常的產(chǎn)生吲哚。研究人員同時(shí)也在小鼠中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，首先使用抗生素破壞小鼠的腸道菌群，然后給其中一組小鼠重新接種大腸桿菌，而另一組接種那些不能產(chǎn)生吲哚的細(xì)菌。研究發(fā)現(xiàn)吲哚的產(chǎn)生并不能顯著提高動(dòng)物的壽命，但是可以提高健康壽命的期限，也就是說(shuō)吲哚雖然不能讓動(dòng)物活得更長(zhǎng)壽，但是可以讓動(dòng)物活得更健康。

隨著時(shí)間的推移，與那些不能產(chǎn)生吲哚的線蟲相比，那些能夠產(chǎn)生吲哚的衰老的線蟲在15日齡后仍充滿活力，而且它們明顯具有更強(qiáng)的吞咽能力，對(duì)熱應(yīng)激也具有更強(qiáng)的抵抗力。而通常情況下，由于衰老，秀麗隱桿線蟲在15日齡后所有這些能力都會(huì)受損。同時(shí)，秀麗隱桿線蟲通常在5日齡后停止繁殖。然而，那些能夠產(chǎn)生吲哚的線蟲在大約12日齡時(shí)仍具有生育力，表明吲哚讓線蟲的生育能力延長(zhǎng)了一倍多。

在小鼠身上也觀察到同樣的現(xiàn)象，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的吲哚可以使28月齡的老年小鼠仍保持年輕的活力和維持健康的體重和活動(dòng)性。吲哚似乎也可以延長(zhǎng)年輕小鼠的壽命，吲哚可以讓暴露于致命輻射下的小鼠活得更久。

吲哚是一個(gè)非常古老的信使分子，它促進(jìn)細(xì)菌之間的相互交流、幫助細(xì)菌與宿主之間的溝通、維持宿主免疫系統(tǒng)的正常穩(wěn)態(tài)。因此，吲哚能夠幫助我們維持健康活力也就不足為奇了。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的吲哚使得老年動(dòng)物看起來(lái)更加年輕，這可能為使人活得更加健康、更加長(zhǎng)壽提供新思路。照顧好我們的腸道菌群，或許才是我們健康長(zhǎng)壽的真正秘訣。

60歲的年齡30歲的腸道：健康腸道助力健康老齡化

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）不僅因?yàn)槠湓诩?xì)胞吞噬作用研究中的成就，還因?yàn)槠鋵⒛c道細(xì)菌和發(fā)酵食品的攝入與健康和長(zhǎng)壽聯(lián)系起來(lái)。我們發(fā)現(xiàn)在身體的不同部位，特別是腸道中存在大量的微生物，并表明它們可以影響我們的健康，因此研究人員開始尋找健康衰老的方法。許多研究對(duì)整個(gè)生命周期腸道菌群的發(fā)育進(jìn)行了調(diào)查，一些基于小樣本的研究表明腸道菌群隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。在一項(xiàng)對(duì)728對(duì)雙胞胎女性進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)了一些與身體衰弱相關(guān)的細(xì)菌，包括長(zhǎng)真桿菌（Eubacterium dolichum）和緩慢愛格士氏菌（Eggerthella lenta）豐度較高，而普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）豐度較低。因?yàn)樯眢w衰弱與早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)，所以了解隨著年齡的增長(zhǎng)腸道菌群的變化特征非常重要?？偟膩?lái)說(shuō)，一致的共識(shí)是，腸道菌群的多樣性隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，然而這是否與健康的衰老有關(guān)是有爭(zhēng)議的，以及在不同的人群中正常的菌群究竟是什么樣的仍不清楚。

一項(xiàng)對(duì)314名健康中國(guó)受試者的研究表明，種族和生活方式對(duì)腸道菌群的總體結(jié)構(gòu)具有顯著的影響。研究人員推測(cè)，腸道菌群在生命早期就已經(jīng)被刻上烙印并且與長(zhǎng)壽相關(guān)。2017年10月，一項(xiàng)由中國(guó)江蘇鎮(zhèn)江天益健康科學(xué)研究院和加拿大西安大略大學(xué)勞森健康研究所的研究人員共同合作完成的新研究對(duì)1000多位年齡在3-100歲之間的非常健康的個(gè)體的腸道菌群進(jìn)行了橫向比較，結(jié)果發(fā)表在《mSphere》雜志上。

所有受試者都是根據(jù)“極度健康”的標(biāo)準(zhǔn)選擇的，這些包括：無(wú)論是他們自己或是他們的家庭成員都沒有任何疾病報(bào)道；不吸煙、不飲酒、沒有喜怒無(wú)常，在參與研究前的三個(gè)月內(nèi)沒有服用過任何藥物或抗生素；沒有重大的心血管代謝、胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的家族史。

該研究與其它研究相比取得了一些令人意外的結(jié)果。首先，健康老年人的腸道菌群總體結(jié)構(gòu)與幾十歲的年輕人相似；其次，研究人員僅僅在20歲以下的人群中發(fā)現(xiàn)了腸道菌群組成的差異；第三，30到100歲之間的人群腸道菌群的差異很?。坏谒?、男性的腸道菌群組成似乎比女性更多變?？傊?，這一研究結(jié)果表明，從橫向比較來(lái)說(shuō)，健康老年人的腸道菌群與同一人群中的健康年輕人差異不大。

健康的腸道和健康的衰老之間仍然存在著一種強(qiáng)大而不可否認(rèn)的關(guān)聯(lián)。如果你的健康狀況非常好，即使你90歲，你的腸道菌群與30歲的健康年輕人也沒有什么不同。這表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，保持腸道菌群的多樣性是健康衰老的一個(gè)主要生物標(biāo)記，就像低膽固醇水平是機(jī)體健康的循環(huán)系統(tǒng)的生物標(biāo)記物一樣。

雖然并不清楚這是健康衰老的原因還是結(jié)果，但是研究表明如果老年人的腸道菌群不在正常范圍內(nèi)時(shí)，將其腸道菌群重置為30歲時(shí)的狀況可能有助于促進(jìn)健康。通過健康的生活方式調(diào)整腸道菌群的組成或?qū)⒂兄诶淆g化與健康同行，助力全球健康老齡化。

腸道菌群不平衡可能是導(dǎo)致許多衰老相關(guān)疾病的罪魁禍?zhǔn)?/strong>

老年人中隨著腸道菌群的變化，免疫力開始下降。眾所周知，老年人更容易受到感染，而且接種疫苗的效果也較差。此外，老年人促炎癥和抗炎癥之間出現(xiàn)不平衡，導(dǎo)致全身處于慢性低級(jí)炎癥狀態(tài)。衰老相關(guān)的慢性炎癥，被稱為炎性衰老（inflammaging），可能導(dǎo)致老年癡呆、中風(fēng)和心血管疾病等常見衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。嚙齒類動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道通透性增加，會(huì)增加腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物的易位而導(dǎo)致炎癥發(fā)生。

那么，衰老相關(guān)的腸道菌群變化是否與炎性衰老有關(guān)呢？炎性衰老到底是導(dǎo)致腸道菌群改變的原因還是腸道菌群改變導(dǎo)致的結(jié)果呢？最近，一項(xiàng)發(fā)表在《Frontiers in Immunology》雜志上的研究中，研究人員將年輕小鼠或老年小鼠的腸道細(xì)菌移植到年輕的無(wú)菌小鼠中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的腸道細(xì)菌可以誘導(dǎo)年輕的無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出炎性衰老的一些典型特征。與此相關(guān)的微生物包括阿克曼氏菌屬細(xì)菌、TM7細(xì)菌和變形菌綱細(xì)菌。老年小鼠的腸道細(xì)菌導(dǎo)致年輕的無(wú)菌小鼠血液中TLR2免疫刺激的細(xì)菌組分?jǐn)?shù)量增加，它們可能促進(jìn)炎癥的增加和增強(qiáng)T細(xì)胞分化。

老年小鼠的腸道細(xì)菌移植到年輕的無(wú)菌小鼠中可以誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、B細(xì)胞發(fā)育和模式識(shí)別受體對(duì)微生物的識(shí)別等的差異調(diào)節(jié)。TNF-α在移植老年小鼠腸道細(xì)菌的無(wú)菌小鼠中也明顯上調(diào)。TNF-α具有促炎癥的作用，在炎癥性腸病的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而抗TNF-α藥物通常在臨床上被用于治療這種疾病。同時(shí)，TNF-α也會(huì)增加腸道上皮的通透性。衰老相關(guān)的炎癥就依賴于微生物和TNF-α。

Toll樣受體（TLR）可以識(shí)別來(lái)源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子。移植老年小鼠腸道細(xì)菌的無(wú)菌小鼠的血清激活TLR2受體的能力增加，而且具有增加TLR4刺激的趨勢(shì)，這說(shuō)明血液中細(xì)菌組分的水平增加。相似的機(jī)制也可以導(dǎo)致2型糖尿病和代謝綜合征。高脂飲食可以改變腸道菌群組成，增加腸道通透性；腸道通透性增加使得腸道中的細(xì)菌及細(xì)菌組分進(jìn)入血液到達(dá)遠(yuǎn)端位點(diǎn)，誘導(dǎo)低度炎癥以及胰島素抵抗。嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）是一種降解黏蛋白的細(xì)菌，它可以通過增強(qiáng)腸道屏障功能逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂。本研究中，老年小鼠腸道中阿克曼氏菌的豐度明顯較低，在以前的研究中也同樣觀察到老年人腸道中阿克曼氏菌的減少。移植老年小鼠腸道細(xì)菌的無(wú)菌小鼠的阿克曼氏菌的豐度也較低。因此，受體小鼠中阿克曼氏菌的缺乏可能與腸道通透性的增加和炎癥性細(xì)菌組分向血液循環(huán)的易位有關(guān)。

移植四周后，移植老年小鼠腸道細(xì)菌的無(wú)菌受體小鼠腸道中擁有更多的TM7細(xì)菌和變形菌綱的細(xì)菌，變形菌綱細(xì)菌的差異至少部分是由于脫硫弧菌屬細(xì)菌的豐度明顯較低有關(guān)。脫硫弧菌和TM7細(xì)菌被證明與腸道屏障功能破壞有關(guān)；同時(shí)，TM7細(xì)菌和變形菌也可導(dǎo)致腸道炎癥，因?yàn)檫@些細(xì)菌與炎癥性腸病的發(fā)病有關(guān)。

老年個(gè)體腸道菌群組成的改變至少在一定程度上可以導(dǎo)致衰老過程中的慢性低度炎癥狀態(tài)。這種慢性炎癥又與幾乎所有衰老相關(guān)的健康問題密切相關(guān)，比如中風(fēng)、癡呆和心血管疾病等等。因此，腸道菌群不平衡可能是導(dǎo)致許多衰老相關(guān)疾病的罪魁禍?zhǔn)?。通過改變飲食或補(bǔ)充益生菌和益生元來(lái)維持健康的腸道菌群或許能夠幫助預(yù)防炎性衰老，進(jìn)而幫助我們預(yù)防幾乎所有衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

長(zhǎng)壽的秘訣在腸道和腸道微生物，益生菌或許就有用

關(guān)于衰老的理論很多，但是沒有一個(gè)理論能夠完全解釋衰老過程。衰老很可能是由于遺傳、表觀遺傳和隨機(jī)環(huán)境事件隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致?lián)p害累積所造成的。代謝途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫衰老和氧化應(yīng)激積累都可以解釋各種衰老假說(shuō)。在模式生物中，增加壽命最可靠的以及通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的方法就是熱量限制，這表明胃腸道中的營(yíng)養(yǎng)吸收對(duì)長(zhǎng)壽的重要性。

腸道菌群組成與健康衰老有關(guān)，富含益生菌和益生元的飲食有助于預(yù)防衰老相關(guān)的慢性疾病。由于疾病表現(xiàn)、藥物、飲食和環(huán)境暴露的差異，衰老個(gè)體的腸道菌群變化也具有高度的個(gè)體差異性。 一般來(lái)說(shuō)，衰老個(gè)體的硬壁菌門細(xì)菌數(shù)量下降，擬桿菌門細(xì)菌數(shù)量增加，雙歧桿菌屬細(xì)菌數(shù)量減少，促炎癥變形菌門細(xì)菌數(shù)量升高，并伴隨著菌群總體多樣性的下降，而這與各種健康風(fēng)險(xiǎn)和身體衰弱有關(guān)。

果蠅的腸道菌群隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為致病性的γ-變形菌和腸球菌的不成比例的上升，這導(dǎo)致果蠅表現(xiàn)出衰老相關(guān)的免疫衰老和腸道屏障功能紊亂的積累。這些變化與在老年人群中觀察到的衰老相關(guān)的變化是類似的。果蠅的這種類似于哺乳動(dòng)物的生命延續(xù)機(jī)制也使得果蠅成為研究益生菌療法對(duì)壽命和衰老的影響的良好模型。

2018年5月，來(lái)自加拿大麥吉爾大學(xué)的科學(xué)家們分別發(fā)表在《Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology》和《Scientific Reports》雜志上的兩項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種由三種益生菌和一種名為Triphala的草藥補(bǔ)充劑組成的合生元制劑，可能能夠幫助延緩果蠅衰老。

研究所使用的三種益生菌為植物乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌；而研究所使用的草藥補(bǔ)充劑三果寶（Triphala）是一種傳統(tǒng)的印度草藥配方，它是由印度醋栗（amalaki）、毗黎勒（bibhitaki）和訶梨勒（haritaki）三種植物的果實(shí)配制而成的，它們都是印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)韋達(dá)養(yǎng)生學(xué)中常用的藥用植物。三果寶常被用來(lái)治療消化不良和便秘，它對(duì)于改善消化道的動(dòng)力也有一定的作用。

研究人員長(zhǎng)期以來(lái)一直對(duì)印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的天然產(chǎn)品及其對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響非常感興趣，他們將三果寶與益生菌結(jié)合在一起使用希望看看它們合用時(shí)的生理效益是否比它們單獨(dú)使用時(shí)要更有效。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)在果蠅和一種模擬人體胃腸道的模型中，三果寶可以促進(jìn)有益細(xì)菌的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制致病細(xì)菌的生長(zhǎng)，在果蠅中也沒有表現(xiàn)出任何毒副作用，具有很好的益生元特性。益生菌與三果寶聯(lián)用可以促進(jìn)老齡果蠅的腸道菌群發(fā)生有益變化，其引發(fā)的生物效應(yīng)比它們單獨(dú)使用時(shí)要好得多。

同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)由益生菌和三果寶組成的這種合生元制劑能夠使果蠅的壽命延長(zhǎng)60％，保護(hù)它們免于各種衰老相關(guān)的慢性疾病。當(dāng)研究人員給果蠅飼喂這種合生元制劑時(shí)，果蠅壽命可長(zhǎng)達(dá)66天，比不飼喂這種合生元制劑的果蠅壽命延長(zhǎng)26天。這種合生元制劑不僅可以通過控制胰島素抵抗和能量調(diào)節(jié)途徑緩解代謝壓力，還可以改善炎癥、氧化應(yīng)激水平的升高以及線粒體復(fù)合物完整性的喪失。

總結(jié)

隨著年齡的增長(zhǎng)，身體應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力的能力變得越來(lái)越低，導(dǎo)致大量生理平衡的破壞，包括炎癥、氧化應(yīng)激、代謝功能紊亂和線粒體損傷。我們不可能通過單一的治療或飲食解決方案來(lái)治療日益增多的衰老相關(guān)的慢性疾病。

年輕動(dòng)物的腸道菌群移植到老年動(dòng)物體內(nèi)可以延長(zhǎng)其壽命，而將老年動(dòng)物的菌群移植到年輕動(dòng)物體內(nèi)則會(huì)增加衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。同時(shí)，如果健康狀況非常好，即使你90歲，你的腸道菌群與30歲的健康年輕人也沒有什么不同。這表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，保持腸道菌群的多樣性是健康衰老的一個(gè)主要生物標(biāo)記；通過健康的生活方式調(diào)整腸道菌群的組成或?qū)⒂兄诶淆g化與健康同行，助力全球健康老齡化。

通過使用益生菌和益生元補(bǔ)充劑維持健康的腸道菌群可通過同時(shí)影響衰老的幾乎所有主要觸發(fā)因素來(lái)延緩慢性疾病的發(fā)生并促進(jìn)長(zhǎng)壽。當(dāng)然，益生菌與三果寶組成的合生元制劑對(duì)人類的影響可能不會(huì)像果蠅中發(fā)現(xiàn)的這么大，但是結(jié)果肯定表明，補(bǔ)充這種合生元制劑會(huì)促進(jìn)健康長(zhǎng)壽。腸道菌群對(duì)幾乎所有關(guān)鍵的衰老風(fēng)險(xiǎn)因素的作用，使其成為對(duì)抗神經(jīng)退行性病變、糖尿病、肥胖癥、心血管疾病和其它衰老相關(guān)的慢性疾病的強(qiáng)有力的工具。