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這句話拿來形容腫瘤細胞再貼切不過，基因組合的多樣性和不斷變化所導致的克隆變異紛繁復雜，即便是起源相同也會演變出像EGFR、KRAS或BRAF不同的突變。這樣的機制，無疑為腫瘤細胞提供了巨大的生存優(yōu)勢。 猶如優(yōu)勝劣汰適者生存的物種進化般，不耐藥的被消滅，耐藥的偷偷潛伏起來繁衍生息，甚至更加猖獗，便應了最開始那句話：道高一尺，魔高一丈——有治療，便會有耐藥。 即使EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKIs）的開發(fā)已成為治療NSCLC的重大突破，即使出現(xiàn)了三代EGFR TKIs，腫瘤細胞的突變和耐藥仍是棘手的問題。 不僅如此，腫瘤細胞的耐藥機制還十分復雜，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)最常見的獲得性耐藥機制是在外顯子20的T790M，占初始EGFR TKI治療的獲得性耐藥的50％至60％，于是第三代的EGFR TKIs—奧希替尼的出現(xiàn)，為這部分患者帶來了利好消息。 可是隨之而來新的耐藥機制又使奧希替尼被耐藥，比較受關(guān)注的機制之一是C797S突變，而且讓人悲傷的是即便是第三代藥物，最終幾乎所有的患者都會對奧希替尼產(chǎn)生耐藥性，所以對于藥物的耐藥性是研究者急需克服的難題。 有研究發(fā)現(xiàn)初始聯(lián)合使用奧希替尼和吉非替尼可以防止繼發(fā)性EGFR突變，由此可以啟發(fā)我們，為了減少耐藥，是否有其他藥物可以和奧希替尼組成CP進行聯(lián)合或序貫治療呢？ 前文中我們提到的C797S突變，如果它和T790M是順式構(gòu)型目前沒有靶向藥物，如果是反式構(gòu)型，那么可以使用EGFR TKI第一代和第三代的聯(lián)合用藥方案。 治療有成果，那對于減少耐藥呢？這種組合的優(yōu)勢已經(jīng)在一些有耐藥傾向的傳染病中體現(xiàn)，包括人免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和結(jié)核分枝桿菌的感染。 目前奧希替尼和吉非替尼的聯(lián)合用藥治療初始使用EGFR抑制劑的EGFR突變型肺癌研究尚在1期實驗中，或許能為我們帶來好消息，但是實驗中比如體外建模無法真實模擬體內(nèi)微環(huán)境，沒有臨床樣本數(shù)據(jù)，該組合的毒性等都會成為研究的局限因素。 將奧希替尼與其他藥物聯(lián)合使用，包括抗血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體抗體、Janus激酶1抑制劑、間充質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)換抑制劑、MEK抑制劑、AXL受體酪氨酸激酶抑制劑和抗Bcl2 / Bcl-xL制劑也在多個試驗中進行評估。 這樣的組合治療至少在體外實驗中是有希望的，并且應該可以延長奧希替尼的有效時間。 奧希替尼與放化療聯(lián)合用藥對于NSCLC的治療可以說收到了比較好的效果，國內(nèi)也有許多研究表明其有效性，但是與化療藥的序貫治療能不能減少奧希替尼的耐藥性呢？這里有一則個案。 一名60歲患者患有EGFR外顯子19缺失肺腺癌的患者，在用第一代和第二代EGFR TKI治療3年后耐藥，肺部樣本顯示出T790M突變后使用奧希替尼。治療有效8個月后他的肺部疾病再次發(fā)展提示奧希替尼可能出現(xiàn)了耐藥。 然后，他接受培美曲塞，卡鉑和貝伐單抗化療，之后觀察到他的肺部疾病迅速改善，這名患者在單獨使用化療就可以很好地控制對奧希替尼已經(jīng)具有抗藥性的肺部疾病。 配圖: 化療前后胸部CT圖像。A圖中患者的肺部病灶在8個月后開始對奧希替尼產(chǎn)生耐藥性，橙色箭頭表示化療前的肺部疾病。B圖中顯示患者在第一輪化療后，肺病有顯著改善。 （引自Yoshida H , Ooi M , Kim Y H . Successful Treatment with Osimertinib and Chemotherapy in a Non–Small Cell Lung Cancer Patient with EGFR Mutation and Meningeal Carcinomatosis[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(11):219-220.） 但是他停止服用奧希替尼后第一次出現(xiàn)腦膜癌，在患者腦脊液（CSF）中檢測到的腫瘤細胞顯示存在EGFR外顯子19缺失，但不存在T790M突變。 患者停止服用奧希替尼之后立即出現(xiàn)腦膜癌，以及他的CSF中腫瘤細胞發(fā)生EGFR突變陽性的事實表明化療雖然對腦膜癌無效，但是奧希替尼可能仍然能有效對抗腦膜癌。 因此，研究者決定繼續(xù)進行化療，并再次開始給予奧希替尼。在患者再次開始服用藥物后的幾天內(nèi)，他的神經(jīng)癥狀迅速消失，腦脊液腫瘤細胞數(shù)量急劇減少。 到目前為止，他的顱外病灶已經(jīng)萎縮至少10個月，而他的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀沒有惡化，提示了奧希替尼再次對腦膜癌有效。 雖然奧希替尼的耐藥不會是最后一道防線，隨著研究的深入，第四代針對耐藥突變基因的新型EGFR TKI正在開發(fā)中，目前看來前景樂觀。但是奧希替尼有效的時間越長，耐藥性突變出現(xiàn)的越晚，患者個體的生存時間就會越長，也為等到最新治療帶來了更大的希望。 總有一天，晚期肺癌帶病生存10年以上不再是神話，而是大多數(shù)患者都能享受到的事情！ —————— 參考文獻： [1] Hwan K M , Min L S , Kwangho L , et al. Can We Prevent Resistance to Osimertinib? Combination or Sequential[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(7):877-879. [2] Yoshida H , Ooi M , Kim Y H . Successful Treatment with Osimertinib and Chemotherapy in a Non–Small Cell Lung Cancer Patient with EGFR Mutation and Meningeal Carcinomatosis[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(11):219-220.
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