生命是“能夠自我營養(yǎng)并獨立生長和衰敗的力量”，這是亞里士多德（Aristotle，公元前384—322）通過動物、植物的研究對生命的哲學概括。動物也成為古代先哲們探索生命奧秘的主要對象之一，蓋倫（Galen，公元130—200）開創(chuàng)了動物解剖學和實驗生理學，他將來源于動物的知識推廣到對人體的認識，推動了醫(yī)學的發(fā)展，并影響了整個中世紀。利用動物研究生命的本質并類推到人類，加深對人類自身的生、老、病、死等過程的理解和防控，這也是現(xiàn)代實驗動物科學的核心價值和實驗動物對人類的奉獻。

近代是“實驗用動物”過渡到“實驗動物”的時期。一些生命科學和醫(yī)學史上里程碑式的研究成果，如路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822—1895）利用犬對天花疫苗的研究，伊凡·彼德羅維奇·巴甫洛夫（Иван Петрович Павлов，1849—1936）利用犬對神經反射的研究，托馬斯·亨特·摩爾根（Thomas Hunt Morgan，1866—1945）利用果蠅對染色體的研究等，采用的都不是專門繁育的用于實驗研究的動物，可以簡單稱之為實驗用動物。

直到20世紀50年代，科學界才意識到動物來源和品質（遺傳背景和微生物背景）對科學實驗的一致性十分重要，美國、英國、德國等紛紛建立了專門生產實驗動物的中心或研究所，提供遺傳背景和微生物背景得到一定控制的專門用于科學實驗的動物，稱為實驗動物（laboratory animals）。

從19世紀開始培育不同毛色的小鼠，科學家在不斷積累實驗動物的物種和品系。目前，全球實驗動物已擴展到線蟲、果蠅、蟾蜍、斑馬魚、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、豬、猴等不同進化地位的物種。在大、小鼠等常用物種中，又培育出3000余種不同生理特點的品系。隨著基因修飾技術的出現(xiàn)和不斷發(fā)展，轉基因、基因敲除大小鼠品系已經超過20000個，基因修飾兔、豬、犬、猴等也相繼出現(xiàn)，成為開展生命現(xiàn)象研究、疾病機制研究、藥物評價等不可或缺的研究資源。

美國是實驗動物科學發(fā)展水平最高的國家，美國政府將實驗動物列為生命科學、醫(yī)藥等研究領域的基礎資源，每年由國會，或美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）撥款，進行實驗動物資源的收集、培育和保存。美國保有全球實驗動物資源的70%。英國、德國、法國等與美國形成了比較暢通的共享機制，形成了歐美實驗動物資源共享板塊，極大地促進了美歐的生命科學研究；日本也建立了相對獨立的實驗動物研究與保種體系，培育了一些特色實驗動物品系，形成了自己的實驗動物資源與歐美有比較暢通的共享機制；中國實驗動物科學起步較晚，與美日共享渠道不是十分暢通，但隨國家科研經費投入的增加，中國已逐步形成了自己的研發(fā)體系和實驗動物資源，在特定領域有超過美日的趨勢。

實驗動物可以概括地分為3類，即常規(guī)實驗動物、自發(fā)突變實驗動物和基因工程實驗動物。

常規(guī)實驗動物

這是一類可以正常生長、發(fā)育和沒有特定疾病表型的實驗動物。從20世紀初，美國育種學家Little等培育了第一個小鼠近交系以來，世界各國開始通過近交和遠交等育種技術，培育小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、家兔、犬、小型豬等近交系和遠交系常規(guī)實驗動物，以便盡可能地控制遺傳背景，使同一品系的實驗動物的遺傳背景保持一致，提高科學研究的可重復性。到2016年，世界上至少有小鼠近交系400余個，大鼠近交系200個，地鼠近交系45個，豚鼠近交系15個，家兔近交系30多個，小型豬7個。犬的品系極為豐富，但是大部分都是作為寵物和工作犬。國際常用的實驗動物犬是比格犬。

美國的實驗動物品系最為齊全，僅Jackson實驗室（美國小鼠保種機構）就保有超過500種近交系小鼠。

中國常規(guī)實驗動物品系相對有限，據中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物所的不完全統(tǒng)計，中國實驗動物小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、小型豬等常規(guī)實驗動物總品系數(shù)量不到100種，是美國的10%左右。常用的小鼠品系包括C57BL/6、BALB/c、ICR、DBA、C3H/He、KM（昆明小鼠是中國培育并得到廣泛應用的品系）等。大鼠品系包括SD、Wistar、F344等。

由于豬的循環(huán)系統(tǒng)與人類形似度高，廣泛用于醫(yī)學教學、心血管病研究和藥物評價等領域。哥廷根小型豬和明尼蘇·霍麥爾小型豬是歐美常用的實驗動物品系。

近年，中國開發(fā)了藏香豬、五指山小型豬、巴馬香豬、西雙版納小型豬和貴州小型豬。五指山小型豬和巴馬香豬已經在國內廣泛使用。

中國也很重視常規(guī)實驗動物的物種培育，近幾年培育了長爪沙鼠、東方田鼠、布氏田鼠等具有特殊醫(yī)藥研究用途的實驗動物物種。山東細犬、華北犬、毛絲鼠（龍貓）等正在培育和開發(fā)中。

自發(fā)突變動物

自發(fā)突變動物是在繁育過程中，基因組發(fā)生突變而引起特定的表型改變，經過回交和側交等培育技術形成該表型穩(wěn)定遺傳的品系。自發(fā)突變品系最多的是大、小鼠。突變系小鼠約有400種。在基因工程技術出現(xiàn)以前，篩選突變品系是培育疾病動物模型的主要手段。例如，廣泛應用于腫瘤研究的裸鼠是免疫相關基因突變而形成的免疫缺陷品系；廣泛用于2型糖尿病研究的db/db小鼠是瘦素受體突變而形成的肥胖和糖尿病易感品系。自發(fā)突變大小鼠是遺傳型的疾病動物模型資源，目前自發(fā)突變大小鼠模型涵蓋了近百種人類疾病，也是目前使用最廣泛的一類疾病動物模型。中國常用的包括高血壓大鼠、肥胖小鼠、免疫缺陷小鼠、糖尿病小鼠、自身免疫病小鼠、早衰小鼠等自發(fā)突變大小鼠約30多個品系。

基因工程動物

基因工程動物是指使用轉基因技術、基因打靶技術或基因組編輯技術等各種基因重組技術手段，人為地修飾、改變或干預生物原有DNA的遺傳組成，并能產生穩(wěn)定遺傳的新品系。20世紀80年代初，詹姆斯·戈登（James W. Gordon）等首次利用顯微注射純化的DNA到小鼠的胚胎原核內，產生轉基因動物。隨后馬丁·約翰·埃文斯（MartinJ. Evans）、馬里奧·卡佩奇（MarioR. Capecchi）和奧利弗·史密斯（Oliver Smithies）等研發(fā)了基因打靶技術，隨著21世紀始研發(fā)的基因編輯技術（CRISPR/Cas9）等一系列技術的發(fā)展，現(xiàn)已形成了一整套成熟的基因工程技術體系，并建立了豐富的基因工程動物資源?；蚬こ虅游锇从猛究煞譃?/span>4類：1）以品種改良為目的的基因工程優(yōu)良品種，包括轉基因牛、羊、豬、雞等；2）以生物醫(yī)學研究為目的的遺傳工程模型，主要是大鼠、小鼠、斑馬魚、線蟲等；3）以醫(yī)藥生產為目的的表達特定生物因子或疫苗的動物品系，即生物發(fā)生器，主要是基因工程小鼠、羊、牛等動物等；4）以為人類患者提供組織器官移植為目的的部分基因人源化動物品系，主要是基因工程動物豬。目前最多的基因工程動物是基因工程小鼠和大鼠，世界各地研發(fā)的基因工程小鼠和大鼠品系已經接近20000種，主要保存在美國Jackson實驗室、英國桑格研究所、日本熊本大學等。中國從國外引進和自主研制的基因工程大小鼠有3000~4000個品系，主要保存在南京大學、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所、清華大學等。

大鼠在心腦血管、代謝、神經系統(tǒng)和藥物代謝等方面比小鼠更接近于人類，隨著基因編輯技術發(fā)展，跳過了必須在胚胎干細胞（ES細胞）進行基因打靶的難關，基因編輯大鼠的研制成為國際實驗動物研究的熱點。中國在國際上率先開發(fā)了大鼠基因編輯技術，近年也研發(fā)了國際上規(guī)模最大的基因敲除、條件敲除等大鼠資源（400個品系，www.nbri-nju.com和www.ratresource.com)，主要保存在南京大學和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所?？茖W家在心腦血管、代謝、神經系統(tǒng)研究方面可以選接基因編輯大鼠，并促進中國這方面的創(chuàng)新研究。

通過誘導或基因改變使實驗動物再現(xiàn)人類疾病的部分或全部的發(fā)生、發(fā)展過程的致病動物即人類疾病動物模型。人類疾病動物模型可分為遺傳型和非遺傳型兩類。疾病動物模型是研究人類疾病機制、治療、藥物評價等不可或缺的條件。

非遺傳型疾病動物模型是通過常規(guī)實驗動物的病原感染、手術、化學誘導或物理誘導等技術手段使實驗動物發(fā)生疾病。遺傳型疾病動物模型是自發(fā)突變、誘導突變或利用基因工程技術對基因組進行修飾，而引發(fā)特定疾病的一類實驗動物，這類動物已經培育為穩(wěn)定遺傳的品系，可長期繁育。

疾病動物模型種類繁多，由于人類疾病病因的復雜性，同一種疾病可能對應多種疾病模型，自發(fā)突變、誘導突變、基因工程疾病模型超過1000種，非遺傳型疾病動物模型更多，幾乎涵蓋了主要的人類疾病類型。

重大傳染病動物模型

肺結核、病毒性肝炎、艾滋病、流感和一些新發(fā)再發(fā)傳染病，例如手足口病、寨卡病毒病等是威脅人類健康的主要病種。重大傳染病動物模型主要有3類，第1類是利用常規(guī)實驗動物進行感染，例如，利用雪貂（呼吸道表達與人類相似的流感病毒受體）建立的流感動物模型。利用大鼠、小鼠、豚鼠或恒河猴感染結核桿菌建立的結核模型，利用土撥鼠感染土撥鼠肝炎病毒建立乙肝模型等。第2類是病原修飾后感染常規(guī)實驗動物，例如艾滋病，人類的艾滋病病毒（HIV）很難感染動物并發(fā)生病理表型，通過基因工程將猴免疫缺陷病毒（SIV）與HIV重組，形成一種既能感染恒河猴又具備部分HIV遺傳信息的嵌合病毒，建立可以模擬艾滋病的猴模型。第3類是轉基因動物模型，將病毒的DNA插入到動物的基因組，使動物表達病毒，克服人類病毒不能感染動物的問題，比如1.3拷貝乙型肝炎病毒（HBV）轉基因乙肝小鼠。另外，病原受體人源化和細胞人源化傳染病動物模型正在興起。目前，中國主要的傳染病模型有100多種（主要資源保存在醫(yī)學科學院，醫(yī)學實驗動物研究所），中國傳染病動物模型和基于動物模型的機制研究方面處于國際領先地位。

腫瘤疾病模型

腫瘤是造成病死的第二大疾病，腫瘤疾病模型主要用于腫瘤的發(fā)病機制研究、藥物篩選、臨床個性化治療等領域。腫瘤動物模型可分為4類。第1類是長期培育而建立的腫瘤高發(fā)實驗動物品系，例如，C3H/He小鼠，雌性在6月齡乳腺癌發(fā)病率可100%，是良好的研究乳腺癌的模型。第2類，是致癌劑誘導的腫瘤模型，例如，給大鼠飲用或注射甲基卞基亞硝氨（NMBzAz）可誘導大鼠食管癌模型，再現(xiàn)食管增生到癌變的病理過程。第3類是基因工程腫瘤模型，通過轉基因高表達癌基因而致癌，或敲除抑癌基因而致癌，比H-ras 轉基因小鼠和p53 基因敲除小鼠并發(fā)多器官癌癥。第4類是移植腫瘤模型，一種是將動物的腫瘤細胞移植在同品系動物的皮下或特定組織，形成皮下或原位的同種移植腫瘤，例如小鼠黑色素瘤抑制模型和小鼠乳腺癌抑制模型都是目前常用的同種移植腫瘤模型，另一種是將人類的腫瘤細胞移植到免疫缺陷的小鼠或大鼠皮下或特定組織，形成皮下或原位的異種移植腫瘤。中國采用的免疫缺陷小鼠主要是BALB/c-nu裸鼠（T，B細胞缺陷），裸鼠允許大部分人類腫瘤細胞生長可用于制備異種移植腫瘤模型，是目前應用最廣泛的腫瘤模型。另一種比較常用的是非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠（T，B和NK細胞缺陷），也可用于制備大部分人類腫瘤的異種移植腫瘤模型，異種移植腫瘤模型是目前使用最廣泛的腫瘤動物模型。

值得注意的是，近年在NOD/SCID背景下，敲除IL-2 受體基因，即NSG小鼠，與NOD/SCID相比，患者的腫瘤組織更易在NSG小鼠體內生長從而形成移植瘤模型。該模型已用于對不同患者的化療方案優(yōu)化，即個性化治療。

心腦血管病模型

心腦血管疾病是造成病死的第一大疾病，包括高血壓、腦卒中、冠心病、動脈粥樣硬化、肥厚性心肌病、擴張性心肌病等。心腦血管病模型主要分為誘導模型、手術模型、自發(fā)品系和基因工程模型等幾類。常用的自發(fā)突變和轉基因模型包括自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）、高血壓易感基因和心肌病易感基因等轉基因小鼠、大鼠、兔等上百個品系。誘導模型和手術模型在心腦血管病研究中應用十分普遍，常用動物包括大鼠、兔、小型豬等，例如高脂飼料誘導動脈粥樣硬化兔模型、栓塞法制備腦卒中大鼠模型、冠狀動脈結扎制備大鼠心肌缺血模型等。

小型豬的心腦血管系統(tǒng)的解剖結構、器官大小、血管內皮特性與人類相似度比嚙齒類更高，近年心腦血管病小型豬模型的開發(fā)受到更多研究者的重視。比如異丙腎上腺素和垂體后葉素誘導急性心肌缺血模型，阿霉素誘導心肌梗死模型和冠脈結扎急性心肌缺血模型等已經在心腦血管疾病研究和藥物篩選中得到應用。

代謝病動物模型

以肥胖癥和糖尿病為主的代謝病，不僅嚴重影響健康，肥胖還是心腦血管病、癡呆癥等多種疾病的危險因子。代謝病動物模型主要包括飲食誘導模型、自發(fā)品系和基因工程模型等幾類，目前常用的肥胖和糖尿病動物模型食物誘導、化學誘導或物理誘導方法10余種，一般采用大、小鼠和小型豬造模，如食物誘導大鼠、小型豬肥胖模型，化學或物理損傷下丘腦造成的無節(jié)制進食下丘腦性大鼠肥胖模型，鏈脲毒素（STZ）誘導1型糖尿病大鼠模型等。常用的自發(fā)突變模型和基因工程模型近20種，db/db和ob/ob肥胖和2型糖尿病小鼠品系，Zucker2型糖尿病大鼠，瘦素受體敲除肥胖和2型糖尿病大鼠等，NOD1型糖尿病小鼠等。

退行性神經病動物模型

阿爾茨海默?。?/span>AD）和帕金森?。?/span>PD）是最主要的2種退行性神經病。PD動物模型主要是化學誘導神經元的毀損模型和轉基因模型2類，主要以大鼠和非人靈長類造模，例如在大鼠或恒河猴的黑質或內側前腦束定點注射6羥多巴胺（6-OHDA）或者1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）等，造成腦黑質多巴胺能神經元的漸進性死亡而形成PD 模型。常用的轉基因PD模型有人α-突觸核蛋白A53T突變基因的轉基因小鼠和大鼠。目前國際上也在開發(fā)人α突觸核蛋白A53T突變基因的轉基因猴模型。

AD模型也分為誘導和基因工程模型2類，app、ps1、tau 等不同突變和幾種基因聯(lián)合的轉基因大小鼠模型接近100種，中國最常用的是app 和ps1 雙轉基因小鼠模型，app、ps1、tau 三轉基因小鼠模型。中國也開發(fā)出了app、ps1、tau 三轉基因大鼠模型。AD的病因復雜，目前正在開發(fā)代謝和免疫相關的AD模型。猴和小型豬AD模型也是AD研究的熱點之一。

精神病動物模型

精神病是嚴重的心理障礙導致認知、情感、意志、動作行為等心理活動持久的異常。包括精神分裂癥、偏執(zhí)、自閉、抑郁等。人類情感活動復雜，用動物模型模擬精神病面臨的困難較多，一方面是模型的制備困難，一方面是動物的情感活動分析困難。

抑郁癥已經成為文明社會的主要疾病，患病率高達5%。目前抑郁癥模型的制備主要采用極端條件下使動物產生強烈的失望情緒而導致抑郁，比如，對大小鼠采取傾斜鼠籠、禁水禁食、熱應激、晝夜顛倒，強迫游泳、懸尾、無預知的足底電刺激等，或切除嗅球等。研究者更傾向于使用非人靈長類制作抑郁模型，例如在一個恒河猴家族中，處于社會底層的個體會表現(xiàn)抑郁癥。

自閉癥是影響兒童健康的主要精神病之一，發(fā)病率高達1%，表現(xiàn)為言語發(fā)育和交往障礙、興趣狹窄和行為異常，部分伴有精神發(fā)育遲滯，目前主要采取訓練干預，尚無有效治療方法。中國科學家最近建立了國際第一種轉基因猴自閉癥模型，將與自閉癥相關的MECP2基因轉入到猴的基因組，使MECP2在中樞神經高表達，轉基因猴具有人類自閉癥的臨床表現(xiàn)。這一模型的建立可能對攻克自閉癥具有重要意義。

隨著人類基因組計劃的完成，關于人類基因的研究進入后基因組或功能基因組時代，即深入了解基因功能和基因的相互作用。只有完全了解基因功能和基因的相互作用才能真正意義上了解基因組，解開生命的密碼。功能基因的研究任務和工作量遠大于基因組計劃。了解基因功能的主要方法是對實驗動物進行基因編輯，研究基因缺失與表型的關系，從而確定基因的功能，功能基因組研究需要系統(tǒng)、全面的基因工程動物模型作為研究資源。目前采用的實驗動物主要是線蟲、果蠅、斑馬魚和小鼠，也稱模式動物。利用轉基因、基因打靶、基因編輯等技術已經產生大量的基因工程動物，并且仍在快速的積累之中。尤其是CRISPR/cas9基因編輯技術的成熟，使基因工程動物模型制備的周期大大縮短，可以編輯的物種也擴展到大鼠、小型豬、犬、猴等實驗動物。基因工程模型資源的積累將極大的促進功能基因組的研究，同時也將帶動人類疾病動物、疾病機制、藥物等領域的發(fā)展。

實驗動物與人類基因組、基因調控、細胞類型、器官結構與組成、疾病類型等方面是有一定差別的，如何提升動物模型與人類疾病的相似性是實驗動物科學根本追求之一。近年實驗動物研究的一個熱點是實驗動物人源化，期望通過實驗動物人源化在一定程度上提升動物模型與人類疾病的相似性。實驗動物人源化的發(fā)展主要得益于基因編輯技術和干細胞培養(yǎng)技術的進步。實驗動物人源化有2種方式。一種方式是基因人源化，將人類的抗體、病原受體、藥物代謝基因等敲入到動物（主要是大小鼠）基因組中，代替動物原有的基因，使動物可以分泌人類抗體、可以感染人傳染病病原、可以與人類有相似的藥物代謝行為和毒理表型。用于人源化抗體生產、傳染病模型制備、靶點藥評價或藥物安全評價等。另一種方式是細胞人源化，在免疫缺陷的動物中，例如NSG小鼠或嚴重免疫缺點大鼠，注射一定數(shù)量的人類細胞，或干細胞，使動物的組織有一定量的人類細胞，形成細胞人源化動物模型，比如血液組織人源化的小鼠可以感染HIV，肝組織人源化小鼠可以感染HBV等。盡管實驗動物人源化仍處于研發(fā)階段，但是已經展示了廣泛的應用前景，會有更多的人源化模型涌現(xiàn)。

中國實驗動物科學起始于20世紀80年代，晚于西方科學發(fā)達國家100多年，但很快完成了主要由引進到研發(fā)的歷程。中國在實驗動物資源總量、質保體系、實驗動物質量方面有很大的提高空間?，F(xiàn)在中國實驗動物年使用量接近2000萬只，成為國際第二大實驗動物生產和使用的國家。尤其是基因編輯技術引發(fā)的新一輪基因工程動物研究中，基因編輯大鼠、犬、豬、猴等模型的研制都是中國首先報道的，中國在基因編輯動物研究方面已經國際領先，實驗動物模型對中國生命科學和醫(yī)學的支撐作用將越來越大。