重視晚發(fā)型鈷胺素C缺陷病

作者：齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 趙玉英

      新年伊始，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科焉傳祝教授研究團(tuán)隊2019年2月16日在《柳葉刀》雜志發(fā)表“reversible encephalopathy caused by an inborn error of cobalamin metabolism' 一文，全文鏈接如下：https://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)30043-1/fulltext，王勝軍大夫和趙玉英大夫為共同第一作者，焉傳祝教授為唯一通訊作者 。文中報道的晚發(fā)型鈷胺素C缺陷（cblC缺陷），即甲基丙二酸血癥（MMA）伴高同型半胱氨酸血癥C型（MMACHC）的19歲小姑娘是2013年在我們醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷，連續(xù)肌肉注射鈷胺素后，使得已經(jīng)在精神病院治療期間不能行走、肢體面部僵硬、不能言語和進(jìn)食的她重獲新生，她現(xiàn)在已是兩個孩子的媽媽！迄今為止，我們已成功診治晚發(fā)型CblC缺陷病逾40例，僅用簡單的治療就挽救了40個患者和家庭。該文章雖為短篇臨床病例報告，卻彰顯了“醫(yī)道從德，術(shù)業(yè)求精”的齊魯醫(yī)學(xué)精神和國際期刊及學(xué)術(shù)界對可治性遺傳代謝病的重視程度。

      鈷胺素（cobalamin）即我們通常所說的維生素B12，是體內(nèi)唯一含有金屬元素的維生素，參與蛋白質(zhì)的合成、血色素的生成、遺傳物質(zhì)的合成和甲基化、神經(jīng)髓鞘及遞質(zhì)的生成與修復(fù)，是機(jī)體代謝不可或缺的營養(yǎng)素。人體不能合成鈷胺素，必須依賴外源性攝入，在動物肝臟、腎臟、肉類、魚類、牛奶等動物食品中含量豐富，而植物中除大豆外均含量甚微，所以素食者很容易發(fā)生鈷胺素缺乏，借此敬告素食人士要注意補(bǔ)充鈷胺素。我們平素使用的普通的維生素B12為氰鈷胺，另外還有羥鈷胺、甲鈷胺和腺苷鈷胺三種化學(xué)形式，而后兩者分別為蛋氨酸合成酶（MS）及甲基丙二酰輔酶A變位酶（mut）的輔酶。食物中的鈷胺素要轉(zhuǎn)運(yùn)吸收至細(xì)胞內(nèi)需要很多因素的參與，包括內(nèi)因子及其受體、轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白等，而鈷胺素細(xì)胞內(nèi)的代謝更為復(fù)雜。

     迄今為止，先天性鈷胺素細(xì)胞內(nèi)代謝缺陷已發(fā)現(xiàn)9種亞型，除鈷胺素X缺陷病為X連鎖隱性遺傳外，其他8種亞型均為常染色體隱性遺傳，而包括鈷胺素C缺陷在內(nèi)的鈷胺素F、鈷胺素J、鈷胺素X 4種缺陷類型均會導(dǎo)致腺苷鈷胺和甲鈷胺合成缺陷而導(dǎo)致MMA血癥伴高Hcy血癥，其中又以鈷胺素C缺陷病最為常見，其致病基因為MMACHC。鈷胺素C缺陷病的診斷依賴于臨床、生化及基因檢測，血tHcy水平（往往大于50umol/l）、尿有機(jī)酸分析、血脂酰肉堿及氨基酸分析是最重要的生化檢測項目，另外應(yīng)同時篩查血中維生素B12、葉酸水平及內(nèi)因子抗體以除外繼發(fā)性因素，而其最終的確診依賴于基因檢測發(fā)現(xiàn)MMACHC基因的致病突變。

      根據(jù)濟(jì)南市及濟(jì)寧地區(qū)新生兒足跟血串聯(lián)質(zhì)譜小分子代謝病篩查數(shù)據(jù)顯示山東地區(qū)CblC缺陷的發(fā)生率達(dá)1/3000-4000, 其發(fā)病率之高可謂觸目驚心。其臨床表現(xiàn)涉及各個系統(tǒng)，有腎功能損害、貧血、視神經(jīng)萎縮、高血壓、心腦血管病、血栓栓塞性疾病、骨骼發(fā)育異常、癡呆、癲癇、精神異常、脊髓病、痙攣性截癱、肌張力障礙、周圍神經(jīng)病等，診斷明確后給予非胃腸途徑（肌注，皮下注射或靜脈注射）給藥的鈷胺素及口服甜菜堿即可糾正代謝異常，因為羥鈷胺半衰期長及其脂溶性的特點被列為該病首選，具體用藥頻率根據(jù)治療反應(yīng)情況而定，可以1000ug im qd，qod或biw，急性失代償期需補(bǔ)充左卡尼汀、葉酸、維生素B6和維生素B2。出生后1年內(nèi)發(fā)病者稱為早發(fā)型，表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難和精神運(yùn)動發(fā)育遲滯以及癲癇發(fā)作；而1歲后發(fā)病者稱為晚發(fā)型，如不及時診治致死及致殘率極高。口服鈷胺素對cblC患者無效，所以患者不能因為懼怕打針或因不便而選擇口服給藥。

       焉傳祝教授團(tuán)隊一直以來致力于包括MADD、糖原累積病及線粒體病等神經(jīng)系統(tǒng)遺傳代謝病的研究，早在2004年就診斷了我們第一例表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)和痙攣性截癱的cblC缺陷的小男孩，該名患者曾在多地就醫(yī)而被診斷為無藥可治的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，家屬放棄希望的時候又迎來了曙光，經(jīng)系統(tǒng)治療后恢復(fù)良好，2006年任守臣大夫執(zhí)筆將該病例發(fā)表于《中國神經(jīng)精神疾病雜志》（任守臣，焉傳祝，趙玉英，劉藝鳴等，少年起病的甲基丙二酸血癥1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí). 中國神經(jīng)精神疾病雜志，2006，32（6）：566-567），這也是國內(nèi)對晚發(fā)型甲基丙二酸血癥伴高同型半鈷胺氨酸血癥較早的報道之一。自2004年至今，我院神經(jīng)內(nèi)科已經(jīng)診斷晚發(fā)型cblC缺陷患者40余例，有首發(fā)癥狀表現(xiàn)為腦靜脈系統(tǒng)血拴形成或閉塞性腦血管病的，有因為精神行為異常而被誤診為精神分裂癥或腦炎的，有被診斷為痙攣性截癱或癲癇卻不追根溯源從而貽誤診治的，有因為長節(jié)段脊髓病變誤診為脊髓炎或亞聯(lián)的，也有因周圍神經(jīng)病而被當(dāng)成格林巴利綜合征或其他遺傳性周圍神經(jīng)病的，還有一直因為腎功不好、尿蛋白而長期按腎炎處理耽誤診治的，這些患者除極少數(shù)未遵醫(yī)囑用藥而病情反復(fù)外，均在接受系統(tǒng)規(guī)范治療后達(dá)到良好預(yù)后。其中值得一提的是2017年我院神經(jīng)內(nèi)科曾協(xié)助泌尿內(nèi)科診斷一個首先表現(xiàn)為尿蛋白、腎功損害后出現(xiàn)精神癥狀和痙攣性癱瘓的cblC缺陷患者，該病例發(fā)表于2017年《中華腎臟病雜志》（邵妍，江蓓，趙玉英，胡昭. 以腎損害為首發(fā)表現(xiàn)的遲發(fā)型甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥一例. 中華腎臟病雜志. 2017,33（6）：456-459), 該病例的發(fā)表使國內(nèi)泌尿內(nèi)科同道認(rèn)識到該病的存在與可治性。2018年，王勝軍及趙玉英大夫先后在國內(nèi)外期刊發(fā)表關(guān)于晚發(fā)型cblC缺陷病的系列論文（Wang S#, Yan C, Liu YM, Zhao Y*. Late-onset cobalamin Cdeficiency Chinese sibling patients with neuropsychiatric presentations. Metab Brain Dis. 2018 Jun; 33(3) :829-835）（趙玉英#，焉傳祝*，亓法英，王勝軍，李偉，趙秀鶴，王翠蘭，劉藝鳴.  晚發(fā)型鈷胺素C缺陷病臨床及分子遺傳學(xué)特點分析.中華神經(jīng)科雜志， 2018,51(11):863-870），該組病例是目前國內(nèi)晚發(fā)型cblC缺陷病的最大宗病例報告，對我國晚發(fā)型cblC缺陷的臨床、分子表型特點做了歸納和總結(jié)。2019年1月份，趙玉英大夫、焉傳祝教授撰寫的述評《不可忽視的晚發(fā)型神經(jīng)系統(tǒng)遺傳代謝病》刊發(fā)于《中華神經(jīng)科雜志》（趙玉英#，焉傳祝. 不可忽視的晚發(fā)型神經(jīng)系統(tǒng)遺傳代謝病. 中華神經(jīng)科雜志，2019,52（1）：4-8.），對以cblC缺陷為代表的晚發(fā)型神經(jīng)系統(tǒng)遺傳代謝病的診治現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了系統(tǒng)性的探討。直至2019年2月16日Lancet雜志發(fā)表該團(tuán)隊撰寫的表現(xiàn)為可逆性腦病的相關(guān)個案（IF 57分），也算是將晚發(fā)型cblC缺陷病的臨床研究做到了極致。

       當(dāng)遇到不明原因的腦病、脊髓病、痙攣性截癱、周圍神經(jīng)病、肌張力障礙和血栓栓塞性疾病時，特別是那些伴有脊柱側(cè)彎、高足弓、貧血及腎臟損傷的患者，務(wù)必篩查血tHcy；如存在高Hcy血癥，則應(yīng)立即送檢尿有機(jī)酸、血脂酰肉堿和氨基酸、血維生素B12、內(nèi)因子抗體等，看是否合并MMA血癥并除外繼發(fā)因素；送檢標(biāo)本后應(yīng)即可開始胃腸外給予鈷胺素診斷性治療；如確定為MMA 血癥伴高Hcy血癥，除外繼發(fā)因素后應(yīng)送檢鈷胺素代謝相關(guān)基因的二代測序以明確是否為鈷胺素C缺陷病；如為鈷胺素C缺陷病，務(wù)必終身使用鈷胺素（首選羥鈷胺）肌肉注射和口服甜菜堿，且該病若及時診治，預(yù)后良好。

      作為新時代的臨床醫(yī)生，應(yīng)該重視以cblC缺陷為代表的可治性晚發(fā)型遺傳代謝病。