近十年來，基因表達的表觀遺傳調(diào)控被認為是填補復雜疾病研究空白的一種新機制。異常的表觀遺傳改變可能有助于人類疾病的發(fā)展。肥胖是多種慢性疾病的一個公認危險因素，包括腦血管病、心血管疾病和癌癥等。雖然全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了大量與肥胖相關的基因，但這些基因研究只能解釋肥胖變異中有限的一部分，對于肥胖癥的表觀遺傳基礎我們知之甚少，尤其是在早期發(fā)育階段，如青春期。我們需要更徹底地了解與肥胖易感性有關的因素，為肥胖以及相關疾病的預防治療提供支持。

為了探索與體重有關的潛在表觀遺傳因素，來自賓夕法尼亞大學和北卡羅萊納大學的研究人員利用靶向亞硫酸氫鹽測序，對250多位健康兒童的外周血白細胞DNA甲基化情況進行了分析，并識別了數(shù)千個與參與者體重指數(shù)（BMI）百分數(shù)有關的CpG位點。研究表明，那些與BMI相關的DNA甲基化位點在11個與肥胖相關的基因中被過度表達，其中一個名為 SIM1基因的甲基化標記，與高于正常值的BMI顯著相關。肥胖相關基因的DNA甲基化可能與青少年肥胖風險有關。2月14日，相關研究成果發(fā)表在Scientific Reports上。

研究團隊從賓夕法尼亞州391名兒童隊列中取樣，其年齡在5至12歲之間，平均跟蹤時間約為8年。隨著研究的進行，最終隊列縮小為263位參與者，其中有5名體重不足，162名體重正常，54名超重以及42名被認為肥胖。研究人員利用改良的亞硫酸氫鹽測序?qū)?63份有足夠白細胞的DNA樣本進行了測序，并分析了基因組的甲基化模式。同時，研究團隊也在參與者中尋找了DNA甲基化與BMI的關系，分析了超過165,000個CpG位點的信息，包括約103,500個基因內(nèi)CpG位點。

研究發(fā)現(xiàn)，隊列中青少年體重似乎與肥胖相關基因的DNA甲基化模式相吻合。5,669個基因內(nèi)CpG位點的甲基化水平與參與者的BMI百分位數(shù)組相對應，包含了此前研究中11個肥胖相關基因的28個甲基化標記。肥胖相關基因在103,466個基因內(nèi)CpG位點顯著富集，考慮到CpG位點在全基因組更廣泛的分布，研究人員認為，肥胖相關基因在BMI相關甲基化標記中富集。

圖：肥胖相關基因中DNA甲基化水平提高10%與BMI百分數(shù)關聯(lián)的前15個顯著位點

研究人員進一步研究了肥胖相關基因位點特異性甲基化水平與BMI百分數(shù)之間的關系，并總結了肥胖相關基因中DNA甲基化水平提高10%與BMI百分數(shù)有關聯(lián)的前15個顯著位點。研究人員觀察到，在該健康青少年隊列中，肥胖相關基因在外周血白細胞中DNA甲基化的聚集變化與肥胖有關。此外，BMI百分數(shù)的顯著上升與6號染色體SIM 1基因的一個CpG位點甲基化的增加相吻合，這是新發(fā)現(xiàn)的一個位點。此前該基因被認為與下丘腦的能量穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元分化有關。

研究人員表示，已有的研究發(fā)現(xiàn)或許高估了相關的關聯(lián)程度，但該研究也有可能為今后DNA甲基化和肥胖研究提供潛在的靶點。該研究需要更大樣本進行進一步的縱向研究，需要進行此類調(diào)查，以確認該發(fā)現(xiàn)并更深入了解這種關聯(lián)的因果關系，以及DNA甲基化水平變異的可能來源。

肥胖已成為世界范圍內(nèi)導致人類死亡的重要因素之一。據(jù)不完全統(tǒng)計，約44%的糖尿病，23%的缺血性心臟病以及7%~41%的特定癌癥是由肥胖引起的。雖然此前也有關于肥胖與DNA甲基化的研究，但該研究是第一次在具有代表性的青少年樣本中調(diào)查這種關聯(lián)，并且研究的為健康人群，避免了年齡和心血管疾病等對DNA甲基化狀態(tài)的影響，對今后的公眾健康研究有更廣泛的影響。

參考資料：

1. Obesity-Related Gene Methylation Changes Connected to BMI in Healthy Adolescents

2. Association between DNA methylation in obesity-related genes and body mass index percentile in adolescents

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