1916年Guillain，Barré和Strohl三人報道了以急性弛緩性癱瘓伴腦脊液蛋白增高、細胞計數正常為特征的疾病，也就是我們熟知的吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome,GBS），開啟了GBS的研究歷史。過去的100年中，更多的臨床亞型被發(fā)現，如Miller-Fisher綜合癥（MFS）、急性運動軸索型周圍神經?。ˋMAN）等；從早期局限于免疫介導的脫髓鞘疾病的認識，到原發(fā)性軸索損害亞型的發(fā)現，尤其是空腸彎曲桿菌菌株及抗神經節(jié)苷酯抗體作用的發(fā)現，逐步揭示了GBS病理機制；目前以靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換為主要治療手段，靶向免疫治療有很大的發(fā)展前景。

關鍵詞：吉蘭巴雷綜合征；空腸彎曲桿菌；抗神經節(jié)苷酯抗體。

吉蘭巴雷綜合征是常見的免疫介導的急性炎性周圍神經病，表現為四肢進行性弛緩癱，可累及面神經、延髓肌、呼吸肌，可伴感覺障礙、自主神經障礙等，腦脊液呈“蛋白-細胞分離”典型特征，發(fā)病2周左右達高峰，多呈單時相自限性病程，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換治療有效，多數患者預后良好，約5%患者死于呼吸衰竭等并發(fā)癥。本文將從疾病的發(fā)現和發(fā)展、發(fā)病機制的探索、治療的進展等方面對100年來GBS發(fā)展史進行綜述。

早在1859年，Landry描述了一類稱之為“急性上行性癱瘓”的疾病^[1]，“急性起病、由下向上發(fā)展的四肢無力或感覺障礙、四肢弛緩無攣縮、可出現窒息危險、大多數很快好轉或轉為慢性病程”。這是最早關于GBS核心臨床特征的描述，然而這樣的臨床特征描述無法將其與脊髓灰質炎相鑒別。1891年Quincke首次使用腰椎穿刺術進行腦脊液取樣，為GBS的發(fā)現奠定了基礎。

1916年第一次世界大戰(zhàn)期間，三名法國軍醫(yī)Guillain，Barré和Strohl在2名肢體無力的士兵腦脊液中發(fā)現“蛋白增高、炎癥細胞計數正?！钡谋憩F，這一特征性使之可以與脊髓灰質炎、梅毒等其他感染引起的急性弛緩性癱瘓相鑒別，也就是我們所熟知的吉蘭巴雷綜合征^[2]。隨后Guillain和Barré繼續(xù)對該疾病進行研究，逐漸加入對顱神經、膀胱受累的臨床特征描述。

1956年Miller Fisher報道了3例以“腱反射消失、共濟失調、眼肌麻痹”為特征的病人^[3]，同時存在“亞急性起病及緩解、腦脊液蛋白-細胞分離”的特征，這樣的表現使得Miller Fisher將其與GBS聯(lián)系起來，認為是累及中樞神經系統(tǒng)的GBS變異型。

1985年Feasby在1例腹瀉后出現的重癥GBS病人神經活檢中發(fā)現，病理損害以不伴炎細胞浸潤的軸索損害為主，而非典型脫髓鞘改變^[4]，因此提出了GBS可能存在軸索受累為主亞型的觀點。與當時的主流觀點（T細胞介導的周圍神經、神經根脫髓鞘病變）相悖,因而飽受爭議，直到1990年，更多軸索損害為主的GBS被發(fā)現并證實^[5]，才逐漸得到認可。

與此同時，在中國北方人群中發(fā)現了一類以“兒童及青年多見、快速進展的四肢軟癱、常累及呼吸肌、腦脊液蛋白-細胞分離、電生理及病理提示嚴重的軸索損害”為特征的不典型GBS^[6]，最終以運動或感覺系統(tǒng)不同受累命名為急性運動軸索性神經病（AMAN）和急性運動感覺軸索性神經?。ˋMSAN）。隨著對軸索損害為主的GBS亞型認識的加深，典型的以脫髓鞘損害為主的GBS被命名為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經根神經病（AIDP）。

除此之外，陸續(xù)報道出急性泛自主神經病、急性感覺神經病、咽-頸-臂變異型GBS、下肢輕癱型GBS等多種不典型GBS。變異型除表現出典型GBS的某些特征，各自具有特征性的癥候群，某些亞型之間有重疊的部分，電生理或病理符合多發(fā)周圍神經脫髓鞘或軸索損害改變。

最初的幾十年里，對GBS的病因、病理機制及臨床特征富有爭議。1949年Haymaker和Kernohan提出了“GBS周圍神經炎癥細胞的浸潤繼發(fā)于免疫介導的病理損害”^[7]，成為了GBS病理機制的雛形。

到了20世紀70年代，豬流感疫苗在美國大范圍應用，有學者觀察到一部分GBS患者的發(fā)病與接種豬流感疫苗直接相關，疫苗接種后6周內發(fā)生GBS的風險增加7.6倍^[8]。其后40多年里，關于疫苗接種誘發(fā)GBS發(fā)病的爭論仍無定論，而這一過程從側面推動了GBS診斷標準的完善。

最早的診斷標準在1960年提出，為了更好的開展探究疫苗接種與GBS的研究，1981年Asbury提出了更加完善的診斷標準，并隨著診斷技術的發(fā)展，在1990年進行了修訂^[9]，也就是我們現在最常用的診斷標準。

空腸彎曲桿菌和抗神經節(jié)苷酯抗體分子模擬機制同樣備受關注。早在1958年，就有學者提出GBS是感染誘發(fā)的非特異性反應，與抗原抗體反應有關。

1982年，Rhodes和Tattersfield報道了1例腹瀉后出現的GBS，血清中檢測出空腸彎曲桿菌感染^[10]，之后多項研究也支持GBS與空腸彎曲桿菌感染存在關聯(lián)。

從1970年開始，在GBS患者中陸續(xù)發(fā)現抗神經節(jié)苷酯抗體，20世紀90年代抗神經節(jié)苷酯抗體在GBS中的作用逐漸明確，如抗GM1抗體多見于AMAN或AMSAN、抗GQ1b抗體多見于MFS，二者均可結合至周圍神經及神經肌肉接頭；抗GD1a抗體結合至郎飛氏結、近結髓鞘及神經肌肉接頭。

1993年，Yuki發(fā)現空腸彎曲桿菌致病菌株核心結構脂寡糖具有與神經節(jié)苷酯類似的結構^[11]，進一步研究證實，使用該致病菌株脂寡糖可誘導實驗動物出現類似于AMAN的癥狀和病理表現^[12]，首次證實了GBS的發(fā)病機制。

空腸彎曲桿菌致病菌株在AMAN發(fā)病中的作用已逐步明確[1]?？漳c彎曲桿菌感染誘發(fā)的免疫反應產生抗神經節(jié)苷酯抗體，與位于郎飛氏結的神經軸索膜上的神經節(jié)苷脂結合，改變離子通道狀態(tài)、激活補體形成膜攻擊復合物，引起軸索損傷及趨化巨噬細胞聚集，巨噬細胞侵入軸索與髓鞘之間，進一步引起髓鞘脫失、軸索損害等病理改變。而AIDP的發(fā)病機制尚無定論，可能與肺炎支原體、抗半乳糖腦苷脂抗體有關^[13]。

2016年寨卡病毒流行大爆發(fā)，流行地區(qū)GBS發(fā)病率明顯增高，寨卡病毒與GBS的關系得到廣泛關注^[14]。

疾病研究早期缺乏有效的治療手段，1985年血漿置換被證明是有效的治療手段^[15]。隨后的幾年時間里，靜脈注射免疫球蛋白（IvIg）成為一線治療用藥^[16]。在此之后的研究中，IvIg聯(lián)合血漿置換治療，或是IvIg聯(lián)合激素治療，均未能明顯增加獲益?；谘a體的病理作用，特異性補體抑制藥物為靶向性治療提供了可能性，現有針對依庫珠單抗的研究未能提供有效證據證明其療效^[17]，有待更大規(guī)模的研究。

參考文獻：

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