1月21日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李懿課題組在國際學術期刊Cancer Letters上發(fā)表了題為“High-affinity human programmed death-1 ligand-1 variant promotes redirected T cells to kill tumor cells”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)高親和性hPD-L1變異體促進定向性T細胞殺傷腫瘤。

程序性死亡蛋白配體1(programmed cell death protein ligand-1, PD-L1) 廣泛表達于正常細胞，并高表達于腫瘤細胞。程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1) 是PD-L1的受體之一，高表達于活化的T細胞。PD-L1與PD-1的結合可抑制T 細胞的功能，抑制自身免疫反應和維持自身免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性，同時也是腫瘤免疫逃逸的機制之一。目前，腫瘤臨床治療采用抗PD-1抗體（如Pembrolizumab和Nivolumab）和抗PD-L1抗體（如Atezolizumab）阻斷PD-L1與PD-1的結合，逆轉處于耗竭狀態(tài)的T細胞。同時，有文獻報道野生型或高親和性PD-1也能阻斷PD-L1與PD-1的結合，抑制小鼠體內腫瘤的生長。但至今仍無關于高親和力PD-L1蛋白及其功能的報道。

該課題組依據(jù)mPD-1/hPD-L1 復合物晶體結構(PDB: 3SBW)，運用課題組較為成熟的噬菌體展示平臺，并結合定向分子進化技術，篩選獲得了一個hPD-L1變異體(以下稱為L3C7c)。L3C7c與hPD-1以高親和力結合。L3C7c融合蛋白促進體外定向性T細胞增值、分泌細胞因子和殺傷腫瘤細胞，表現(xiàn)出與野生型hPD-L1相反的生物學功能，并略優(yōu)于Pembrolizumab。在人外周血單個核細胞重建的免疫系統(tǒng)人源化NOD-SCID-b2m荷瘤小鼠中，L3C7c融合蛋白顯著性協(xié)助高親和力T細胞活化芯(HATac-NYE)導向T細胞抑制黑色素瘤生長，其抑瘤效果顯著性優(yōu)于pembrolizumab。在免疫系統(tǒng)健全的Balb/c 荷瘤小鼠中，L3C7c融合蛋白顯著促進樹突狀細胞疫苗抑制直腸癌生長，而L3C7v(僅保留L3C7c 的可變區(qū))融合蛋白的抑瘤效果顯著性優(yōu)于L3C7c融合蛋白。

該研究成果跳出以抗體作為阻斷性蛋白的框架，以PD-1信號傳導機理為導向，重新探討免疫檢查點阻斷劑的研發(fā)思路。高親和性hPD-L1變異體的進一步優(yōu)化，有望為腫瘤患者提供更優(yōu)質的國產化PD-1通路阻斷性蛋白藥物。

優(yōu)選高親和力PD-L1分子L3C7c融合蛋白在免疫健全Balb/c 荷瘤小鼠模型中的效能試驗。