轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效治療藥物包括三大類：細胞毒藥物如氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑，抗血管生成藥物如貝伐珠單抗，以及抗表皮生長因子受體（anti–epidermal growth factor receptor，EGFR）抗體如西妥昔單抗和帕尼單抗。先前的研究已確立了貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療的療效，UNICANCER PRODIGE18研究旨在探討，對于貝伐珠單抗一線治療后進展的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，二線治療中與化療聯(lián)用的藥物是繼續(xù)使用貝伐珠單抗，還是換用西妥昔單抗。

該研究為一項前瞻性、開放標簽、多中心、隨機Ⅱ期試驗，主要納入標準為貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶/伊立替康或奧沙利鉑方案治療后進展的KRAS外顯子2野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。所有分析均針對調(diào)整意向治療（modified intent-to-treat，mITT）人群進行。

將患者隨機分為A組[氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/伊立替康（FOLFIRI）或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/奧沙利鉑（mFOLFOX6）聯(lián)合貝伐珠單抗]或B組（FOLFIRI或mFOLFOX6聯(lián)合西妥昔單抗）；根據(jù)一線治療選擇二線化療方案（交叉選擇）。

主要終點為4個月的無進展生存（PFS）率。次要終點包括安全性、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、總生存時間（overall survival，OS）和PFS。

自2010年12月14日至2015年5月5日，法國25個中心共登記133例患者。A組中1例患者因臨床病情迅速惡化而未接受治療。因此，mITT人群包括132例患者。治療組之間基線人口學與臨床特征大致均衡。研究過程中，F(xiàn)OLFIRI作為一線治療的82例（62.1%）患者接受了mFOLFOX6治療方案，mFOLFOX6作為一線治療的50例（37.9%）患者接受了FOLFIRI治療方案。兩個研究組化療的使用分布情況相似。

對95例患者的腫瘤樣本進行KRAS（外顯子2、3、4）、NRAS（外顯子2、3、4）和BRAF（V600）中心分析，其中81例為KRAS和NRAS野生型腫瘤。

對符合條件的132例KRAS外顯子2野生型患者進行療效評估，中位隨訪時間為37.4個月（1~48個月）。

每例患者隨訪4個月后，A組出現(xiàn)12例PFS事件，B組出現(xiàn)21例PFS事件。貝伐珠單抗聯(lián)合化療的中位PFS為7.1個月，西妥昔單抗聯(lián)合化療的中位PFS為5.6個月（HR=0.71，P=0.06；圖1A）。貝伐珠單抗（A組）和西妥昔單抗（B組）的4個月PFS率分別為80.3%和66.7%。研究結(jié)束時，mITT人群中的132例患者，93例死亡（A組43例，B組50例）。貝伐珠單抗組和西妥昔單抗組中位OS分別為15.8個月和10.4個月（HR=0.69，P=0.08；圖2A）；客觀緩解率分別為24.6%和31.8%。

KRAS和NRAS為野生型的腫瘤亞組，中位隨訪時間為29.2個月（0~48個月）。3種生物標志物（KRAS、NRAS、BRAF）均為野生型的腫瘤亞組，中位隨訪時間也為29.2個月（0~48.1個月）。對KRAS和NRAS為野生型的腫瘤亞組分析發(fā)現(xiàn)，A組和B組的中位PFS分別為7.8個月和5.6個月（圖1B）；中位OS分別為21.0個月和10.7個月（圖2B）。

對3種生物標志物（KRAS、NRAS、BRAF）均為野生型的73例患者亞組分析發(fā)現(xiàn)，A組和B組的中位PFS分別為8.2個月和5.7個月（圖1C）；中位OS分別為21.1個月和12.6個月（圖2C）。

圖1. Kaplan-Meier法評估PFS結(jié)果。A. KRAS外顯子2野生型患者的PFS率（P=0.06）。B. KRAS和NRAS外顯子2、3和4野生型患者的PFS率（P=0.08）。C. KRAS、NRAS外顯子2、3、4和BRAF野生型患者的PFS率（P=0.10）?！?”表示接受檢查的患者

圖2. Kaplan-Meier法評估OS結(jié)果。A. KRAS外顯子2野生型患者的OS（P=0.07）。B. KRAS和NRAS外顯子2、3和4野生型患者的OS（P=0.32）。C. KRAS、NRAS外顯子2、3、4和BRAF野生型患者的OS（P=0.37）。“+”表示接受檢查的患者

在完成研究治療后，65例接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，49例（75.4%）繼續(xù)接受三線治療。其中31例患者（63.3%）在三線治療中接受了抗EGFR抗體聯(lián)合或未聯(lián)合化療。在西妥昔單抗聯(lián)合化療組，67例患者中有43例（64.2%）接受了三線治療。

mITT人群中，從開始一線治療算起中位隨訪時間為54.7個月時，貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療組的OS為分別為32.7個月和25.5個月（HR=0.89，P=0.58）。貝伐珠單抗組中，KRAS和NRAS野生型亞組的OS為36.3個月，而西妥昔單抗組的同一亞組為24.8個月（P=0.56）。貝伐珠單抗組和西妥昔單抗組3個生物標志物均為野生型的腫瘤亞組OS分別為36.6個月和28.1個月（P=0.71）。

貝伐珠單抗組的3例患者（4.6%）和西妥昔單抗組的6例患者（9.0%）因不良事件中止化療。4例（6.2%）患者因不良事件而中斷貝伐珠單抗治療，17例（25.4%）患者因不良事件而中斷西妥昔單抗治療。

PRODIGE18研究結(jié)果顯示，二線治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療與西妥昔單抗聯(lián)合化療相比，4個月的PFS率差異雖然無統(tǒng)計學意義，但在數(shù)值上有更優(yōu)的趨勢。研究提示，對于在一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后首次出現(xiàn)進展的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者，繼續(xù)使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療可能是更優(yōu)選擇。