感染與自身免疫是CNS炎性疾病最主要的兩類病因。感染會(huì)引起機(jī)體的免疫應(yīng)答以對(duì)抗病原體，但免疫系統(tǒng)也可能由此被過(guò)度地激活、'泛化'，引發(fā)針對(duì)自身神經(jīng)細(xì)胞的免疫反應(yīng)與攻擊。始于外周的感染可以啟動(dòng)針對(duì)CNS的自身免疫反應(yīng)，例如很多抗NMDAR腦炎患者在前驅(qū)期有上呼吸道感染等病史；而始于CNS的感染，特別是病毒感染也可以誘發(fā)自身免疫性腦炎。單純皰疹病毒腦炎（HSE）后的抗NMDAR腦炎就是一個(gè)例證。

2012年P(guān)russ等報(bào)道了HSE后繼發(fā)抗NMDAR腦炎的現(xiàn)象，之后一系列研究證據(jù)說(shuō)明這一現(xiàn)象并不少見?，F(xiàn)已明確，HSE是抗NMDAR腦炎的'前驅(qū)事件'之一。Dalmau團(tuán)隊(duì)的前瞻性研究顯示：27%的HSE患者在患病之后的2個(gè)月以內(nèi)可繼發(fā)抗NMDAR腦炎等自身免疫性腦炎，其癥狀與預(yù)后具有年齡相關(guān)性。4歲以下患者的比例可能更高，HSE后舞蹈手足徐動(dòng)癥（post-HSE choreoathetosis）是最早被確認(rèn)的HSE后抗NMDAR腦炎類型，且?guī)缀鮾H見于4歲以下患兒。HSE后抗NMDAR腦炎的病程呈雙峰樣，單純皰疹病毒1型與抗NMDAR抗體分別是前、后2個(gè)腦炎階段的致病因子，2個(gè)階段間隔的中位數(shù)時(shí)間為32 d。CNS的自身抗原與鞘內(nèi)免疫反應(yīng)的相互作用，可能是HSE繼發(fā)抗NMDAR腦炎的機(jī)制：嗜神經(jīng)病毒感染導(dǎo)致神經(jīng)元的自身抗原被暴露與修飾，而感染還導(dǎo)致鞘內(nèi)免疫反應(yīng)處于激活狀態(tài)。盡管感染與免疫在機(jī)制上存在密切關(guān)系，但在具體病例的具體病程階段，感染與自身免疫兩種病因需要予以區(qū)分，不應(yīng)混淆——通常進(jìn)入抗NMDAR腦炎階段之后已無(wú)單純皰疹病毒活動(dòng)性感染的證據(jù)。目前，抗神經(jīng)抗體與腦脊液二代測(cè)序病毒核酸檢測(cè)等診斷技術(shù)趨于成熟與普及，為自身免疫性腦炎與感染性腦炎的鑒別與精準(zhǔn)診斷提供了條件。

除了HSE，乙型腦炎也可繼發(fā)抗NMDAR腦炎。2015年在西班牙巴塞羅那由《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》（Lancet Neurology）主辦的自身免疫性腦炎會(huì)議上，Nibber等報(bào)告了來(lái)自越南的一組乙型腦炎后抗NMDAR腦炎病例。2017年孫欣等報(bào)道了1例兒童乙型腦炎后抗NMDAR腦炎，其具有典型的雙峰病程。2018年夏秋季節(jié)，我國(guó)北方地區(qū)乙型腦炎病例有所增加，乙型腦炎后抗NMDAR腦炎這種特殊表型值得關(guān)注。

通常而言，如果一個(gè)診斷標(biāo)志物本身就是致病因子，則這個(gè)標(biāo)志物會(huì)具有很高的特異性與確診意義。例如腦脊液中檢測(cè)到病毒核酸或者腦脊液細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞，要比抗病毒抗體或者腫瘤生化標(biāo)志物更具有診斷價(jià)值。同理，作為致病性抗體的抗NMDAR抗體對(duì)抗NMDAR腦炎的診斷具有確診意義。多數(shù)的抗神經(jīng)細(xì)胞表面蛋白或者受體的抗體具有致病性，因此其診斷意義比較明確，而其對(duì)應(yīng)的臨床表型也具有一定特征性。特征性臨床表型與致病性抗體是確立新的神經(jīng)免疫性疾病實(shí)體的兩塊基石。

另一方面，某些抗神經(jīng)抗體本身不具有致病性，特別是抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體，這些抗體可能是繼發(fā)于已經(jīng)發(fā)生的主要病理過(guò)程，或者在一定程度上參與或者'見證'了相關(guān)的病理環(huán)節(jié)。這些抗體的特異性和診斷意義通常不及致病性抗體，有時(shí)也難以作為支持獨(dú)立疾病單元的依據(jù)。這些非致病性抗體與主要疾病繼發(fā)的免疫反應(yīng)有關(guān)，因此其作為'見證者'具有一定的或者有限的診斷意義——通常是在特定的臨床表型或者臨床影像學(xué)表型之下具有診斷意義。對(duì)于這類抗體的檢測(cè)，有必要限定臨床適應(yīng)證范圍——與臨床表型相符，并注意診斷的反指征（red flags）。

另外，關(guān)于抗NMDAR抗體的IgG、IgA與IgM 3種類型，最近研究證明僅IgG型可以減低神經(jīng)元的NMDAR密度，具有致病性；血清學(xué)研究與體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IgA與IgM不具有致病性，與疾病無(wú)相關(guān)性。IgG型一直是臨床抗NMDAR抗體檢測(cè)的主要類型。

少數(shù)患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)2種或者2種以上抗神經(jīng)抗體陽(yáng)性，這種多重抗體陽(yáng)性或者抗體疊加現(xiàn)象的診斷意義需要結(jié)合臨床的具體情況予以分析?？股窠?jīng)抗體疊加可能導(dǎo)致神經(jīng)免疫病的疊加，這種情況尤其見于致病性抗體陽(yáng)性者，例如抗NMDAR抗體與抗AQP4抗體同時(shí)陽(yáng)性的病例，可以具有抗NMDAR腦炎與NMOSD兩種疾病的表現(xiàn)；兩種抗體對(duì)應(yīng)的神經(jīng)免疫疾病在單一個(gè)體上可以同時(shí)或者交替出現(xiàn)，并且可以分別滿足各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)，例如分別滿足抗NMDAR腦炎與NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)?？股窠?jīng)元細(xì)胞表面蛋白抗體與經(jīng)典的副腫瘤性抗神經(jīng)元抗體疊加時(shí)，前者可能是致病性抗體，而后者提示潛在的惡性腫瘤，例如抗γ-氨基丁酸B受體抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者如果抗Hu抗體陽(yáng)性，則合并小細(xì)胞肺癌的可能性較大。

與多重抗體陽(yáng)性相比，'抗體陰性'的現(xiàn)象則是處于臨床的另一個(gè)極端。關(guān)于'抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）'或者'不依賴抗體的自身免疫性LE'，其診斷標(biāo)準(zhǔn)源于Graus等的AE診斷建議（2016年）。而《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）未采用該標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際上，Graus等的抗體陰性自身免疫性LE的標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)嚴(yán)格，在其諸多條件中僅'雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)病變'一條就可能將很多單側(cè)病變的自身免疫性腦炎排除在外。根據(jù)王佳偉等的研究：Graus標(biāo)準(zhǔn)的臨床特異度為96%，但敏感度為38%；敏感度偏低將影響其臨床實(shí)用性。另外，Graus和Escudero新近報(bào)道：在其自身免疫性LE隊(duì)列中抗體陰性的病例比例為7%。國(guó)內(nèi)目前AE抗體譜系檢測(cè)的全面性與可及性比較高，完全符合抗體陰性自身免疫性LE的病例也很少見。診斷抗體陰性AE時(shí)需要慎重：鑒別診斷可參考《共識(shí)》。病毒性腦炎是鑒別診斷的重點(diǎn)，建議行腦脊液聚合酶鏈反應(yīng)或者二代測(cè)序等以排除病毒性腦炎，對(duì)流行季節(jié)與流行地區(qū)的腦炎患者進(jìn)行抗乙型腦炎病毒抗體（IgM）等核糖核酸病毒檢測(cè)。

根據(jù)中國(guó)《共識(shí)》，抗神經(jīng)抗體陰性的腦炎病例在經(jīng)過(guò)合理的鑒別診斷與排查后，可以到達(dá)'可能的AE'的診斷標(biāo)準(zhǔn)?！豆沧R(shí)》同時(shí)說(shuō)明對(duì)'可能的AE'可以采用激素或者靜脈注射免疫球蛋白治療。但免疫治療有效不能作為診斷AE的主要證據(jù)。靜脈丙種球蛋白制品中普遍含有某些抗病毒抗體，例如抗皰疹病毒抗體、抗乙型腦炎病毒抗體與抗腸病毒抗體等，這些抗體的中和作用可能使病毒性腦炎患者在靜脈注射免疫球蛋白治療中獲益。

自身免疫性腦炎的抗體譜系仍在不斷擴(kuò)展與臨床轉(zhuǎn)化當(dāng)中，我們面對(duì)的自身免疫性腦炎病譜也處于一種動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。在患病比例方面，抗NMDAR腦炎是最主要的一種AE，占AE患者的70%~80%，從國(guó)內(nèi)的研究報(bào)道來(lái)看，抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白腦炎位居其次。近年來(lái)國(guó)內(nèi)抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體檢測(cè)的可及性亦有提高?？笹AD抗體與邊緣性腦炎、僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)等多種臨床表型相對(duì)應(yīng)，并可介導(dǎo)自身免疫性糖尿病，國(guó)內(nèi)的抗GAD抗體陽(yáng)性病例數(shù)增加較快，描述中國(guó)病例臨床特點(diǎn)的臨床研究值得期待。

新的CNS自身免疫性疾病仍有可能被發(fā)現(xiàn)，甚至可能被'人為'創(chuàng)造與誘發(fā)，例如腫瘤免疫治療發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。2018年度諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)學(xué)者詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本學(xué)者本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們?cè)诳鼓[瘤免疫治療方面的貢獻(xiàn)。免疫檢查點(diǎn)抑制療法可以重新啟動(dòng)腫瘤患者被抑制的抗腫瘤免疫反應(yīng)：腫瘤細(xì)胞通過(guò)表達(dá)程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體1配體（PD-L1）'偽裝'成正常細(xì)胞，逃脫了人體免疫系統(tǒng)的檢查與攻擊；而輸入抗PD-1/PD-L1抗體則可以啟動(dòng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷。在腫瘤免疫治療過(guò)程中，少數(shù)患者出現(xiàn)了irAEs，包括自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)損害，例如腦炎、小腦炎、腦膜炎、周圍神經(jīng)病等。雖然這些神經(jīng)免疫性并發(fā)癥很少見，但隨著腫瘤免疫治療的推廣，病例可能會(huì)有所增加，值得神經(jīng)科關(guān)注。

抗體相關(guān)的AC正在引起關(guān)注，例如本期刊載的張偉赫等報(bào)道的谷蛋白共濟(jì)失調(diào)病例以及任海濤等的AC相關(guān)抗神經(jīng)抗體的篩查研究（本刊待發(fā)表）。AC相關(guān)的抗神經(jīng)抗體有10余種，目前對(duì)新AC相關(guān)抗體多采用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞的間接免疫熒光檢測(cè)（cell based assay，CBA），但單一抗體的陽(yáng)性比例很低，而囊括全部抗原的CBA組合檢測(cè)也難以實(shí)現(xiàn)，因此采用數(shù)種抗原的CBA組套聯(lián)合基于組織的間接免疫熒光檢測(cè)（tissue based assay，TBA）進(jìn)行篩查，是一種可行的方案（圖1）。TBA的結(jié)果判讀頗有難度，需要專業(yè)培訓(xùn)與經(jīng)驗(yàn)積累。有條件的神經(jīng)免疫中心與實(shí)驗(yàn)室保有TBA技術(shù)，有利于提高抗神經(jīng)抗體的檢測(cè)水平，也是探索新抗體與新的神經(jīng)免疫疾病的重要條件之一。

▲圖1 基于組織的間接免疫熒光檢測(cè)。A：抗Yo抗體陽(yáng)性的熒光形式為浦肯野細(xì)胞胞質(zhì)粗顆粒型熒光；B：抗接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2陽(yáng)性的熒光形式為顆粒細(xì)胞層的斑點(diǎn)狀熒光與分子層的細(xì)密熒光——類似的熒光形式多見于抗神經(jīng)元表面蛋白抗體。組織均為大鼠小腦切片×400