隨著高活性抗病毒治療藥物的問世，HIV感染者死于AIDS相關(guān)疾病的幾率越來越低。然而，HIV感染者仍有很高的風險罹患癌癥和非AIDS相關(guān)惡性腫瘤，如肺癌、肛門癌、霍奇金淋巴瘤、口腔癌或喉癌，這些腫瘤已經(jīng)成為HIV感染患者的主要死亡原因之一。在HIV感染者中，因為藥物之間的交互作用和細胞毒性抗腫瘤藥物的免疫抑制特性，傳統(tǒng)的抗腫瘤細胞毒藥物具有一定的局限性。

目前，免疫檢查點抑制劑已經(jīng)成為一些轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要治療方式，然而，既往的臨床試驗多排除了HIV感染者。因此，在這類患者中，關(guān)于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗數(shù)據(jù)非常稀少。本研究是一項系統(tǒng)性薈萃分析，旨在評估免疫治療用于HIV感染的晚期腫瘤患者的療效和安全性。

研究者系統(tǒng)性檢索了2018年4月16日之前的文獻，使用以下檢索詞來發(fā)現(xiàn)所有報道免疫檢查點抑制劑用于HIV感染患者的安全性和療效：HIV，ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，avelumab，atezolizumab和durvalumab。共檢索出49篇文獻。納入標準為HIV感染者接受免疫檢查點抑制劑作為晚期抗腫瘤治療方案。排除標準為誤診（即未診斷為腫瘤）、未包括HIV感染的患者和未評估免疫檢查點抑制劑治療。在初次檢索到的49篇文章中，共發(fā)現(xiàn)13篇文章符合HIV感染者接受免疫檢查點抑制劑治療的標準，見下圖所示。此外，研究者還回顧了2016-2018年的ASCO、AACR、SITC等大會摘要，共發(fā)現(xiàn)5篇相關(guān)摘要，納入了其中符合要求的4篇。

圖1. 文獻檢索流程圖

從11個病例報道和2個回顧性病例分析中，共發(fā)現(xiàn)40例HIV感染的晚期腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療；4個會議摘要中共發(fā)現(xiàn)33例患者，其中1個會議摘要為正在進行的臨床試驗，其余的3個為回顧性病例分析?；颊叩呐R床特征總結(jié)見下表1。73例患者中，66例（90.4%）為男性，患者的平均年齡為56.1歲（范圍：30-77歲）。最常見的腫瘤類型為非小細胞肺癌（25/73；34.2%），其次為黑色素瘤（16/73；21.9%）和卡波氏肉瘤（9/70；12.3%）。73例患者中，62例（84.9%）接受抗PD-1單抗治療，6例（8.2%）接受抗CTLA-4單抗治療，4例（5.5%）接受抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4單抗聯(lián)合治療，1例接受依匹木單抗序貫納武利尤單抗治療。73例患者中，69例（95%）患者在開始免疫檢查點抑制劑治療時接受抗病毒治療。其中37例的基線病毒負荷已知，31例（83.8%）不能檢測到病毒負荷。

表1. 73例HIV感染的晚期腫瘤患者的臨床特征

安全性分析：免疫檢查點抑制劑的總體耐受性良好，下表2總結(jié)了納入5例或以上患者的研究。3級或以上的免疫相關(guān)不良事件包括胰島素依賴型糖尿病、結(jié)腸炎、肌炎和肝炎，70例患者中共觀察到6例（9%），這6例患者中，4例（67%）接受ipilimumab治療。所有的研究均未報道在免疫檢查點抑制劑治療期間出現(xiàn)免疫活性炎癥綜合癥。1例患者在接受免疫檢查點抑制劑治療前出現(xiàn)隱性梅毒和卡波氏肉瘤，未影響治療。3例患者合并慢性肝炎感染，在接受免疫檢查點抑制劑治療后均未發(fā)現(xiàn)肝功能的任何改變。

表2. 晚期腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療的相關(guān)研究

73例患者中，34例（47%）患者有治療前后的HIV病毒負荷；28例基線時未檢測到HIV負荷的患者，2例（7%）患者治療后的HIV病毒負荷可檢測到。6例可檢測到HIV負荷的患者，5例患者的病毒負荷下降，這5例患者中，4例患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后，未能再檢測到HIV負荷：1例患者在開始免疫檢查點抑制劑治療后開始抗病毒治療，1例患者在免疫檢查點抑制劑治療期間未改變抗病毒治療方案，2例患者在免疫檢查點抑制劑治療期間的抗病毒治療方案不詳。這一結(jié)果與帕博利珠單抗正在進行的臨床試驗的初步結(jié)果相似，在帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)或耐藥的惡性腫瘤伴HIV感染患者中，顯示抗PD-1單抗治療期間HIV表現(xiàn)為抑制狀態(tài)。

73例患者中，25例患者記錄到治療前后到CD4細胞計數(shù)變化。在這25例患者中，14例（56%）患者在開始免疫檢查點抑制劑治療后，表現(xiàn)為CD4細胞計數(shù)增加，11例（11%）表現(xiàn)為CD4細胞計數(shù)減少。CD4計數(shù)到平均變化為12.3/uL。

抗腫瘤活性：在45例有療效評價的患者中，大多數(shù)既往接受過系統(tǒng)性抗腫瘤治療。23例接受帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療的非小細胞肺癌患者，7例（30%）觀察到療效；11例黑色素瘤患者，3例（27%）觀察到療效；8例卡波氏肉瘤患者，5例（63%）觀察到療效，總結(jié)見下表3，這些結(jié)果提示，免疫檢查點抑制劑在HIV感染患者中有抗腫瘤活性。 

表3. 不同疾病類型患者的客觀緩解率

表4. HIV感染的晚期癌癥患者中正在進行的免疫檢查點抑制劑的相關(guān)臨床研究

基于這一薈萃分析的結(jié)果，在缺乏確定的前瞻性研究數(shù)據(jù)的情況下，免疫檢查點抑制劑可以作為HIV感染的晚期腫瘤患者的有效治療選擇。后續(xù)有必要進行前瞻性的研究來明確免疫檢查點抑制劑用于HIV感染的晚期癌癥患者的抗病毒療效。