編者按：

原來，這是一篇講述“dorzagliatin單藥治療在中國2型糖尿病患者中的應(yīng)用”的論文，Dorzagliatin是全球GKA領(lǐng)域率先進入II期臨床階段，且唯一被證實具有明確臨床應(yīng)用潛力的新型糖尿病藥物。

同時這也是《柳葉刀·糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)》創(chuàng)刊以來首次發(fā)表來自中國的關(guān)于2型糖尿病原創(chuàng)新藥的臨床研究成果。而研發(fā)dorzagliatin的公司正是一家來自中國的生物創(chuàng)新公司——華領(lǐng)醫(yī)藥。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)、新概念、顛覆原有治療理念的生物技術(shù)公司不斷涌現(xiàn)，并憑借其產(chǎn)品的驚艷的治愈效果，為患者帶來福音，締造了一個又一個市場神話，比如：

1980年10月14日，僅成立4年的基因泰克憑借率先制造出生長激素抑制劑、利用細菌合成人胰島素等成果獲得資本熱烈追捧，成功上市；

2014年，吉利德憑借丙肝新藥Sovaldi94%治愈率，100億美元銷售額，躋身全球TOP10的頂級制藥企業(yè)行列。

First in Class（同類第一），Best in Disease（疾病治療最佳）。生物科技公司的競賽素來以“高投入、高風(fēng)險、高回報”著名，那么，手握全球首創(chuàng)糖尿病創(chuàng)新藥的華領(lǐng)醫(yī)藥又是如何脫穎而出的呢？2019年1月29日，醫(yī)學(xué)界專訪華領(lǐng)醫(yī)藥CEO陳力博士，為大家一探究竟。

“大糖”帝國

糖尿病三大屬性造成剛性需求

2010年，楊文英教授的一篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的中國2型糖尿病流行學(xué)調(diào)查論文顯示，中國有9240萬2型糖尿病患者，還有1.48億成年人處于糖尿病前期。這篇重磅論文引發(fā)了國際轟動，美媒稱“中國成為大糖帝國”。

“一夜之間，中國糖尿病患者人數(shù)翻了近3倍，躍居全球之首。”陳力談起這篇論文時印象非常深刻，這也成為他日后選擇糖尿病領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新藥的重要原因。

截至目前，中國有1.2億糖尿病患者，約占全球1/3，而糖尿病具有的三大屬性又加劇了嚴(yán)峻的形勢：高發(fā)慢性病、病情不可逆（胰島素抵抗升級）和后期并發(fā)癥高發(fā)。

與疾病形勢并行的是藥物研發(fā)的進程：

1923年，胰島素成功量產(chǎn)；

1929年，二甲雙胍誕生；

二戰(zhàn)期間，磺脲類藥物問世；

···

這些治療手段機理不一，且都只能局部解決一些問題，糖尿病仍然是一個進展性胰島功能退變性疾病。

“到現(xiàn)在為止，沒有藥物可以完全阻止糖尿病的進展。如果我們想在糖尿病領(lǐng)域有所作為，我們必須開發(fā)新一代產(chǎn)品。第一代，誰吃都可以；第二代患者根據(jù)自身情況分類服用；第三代怎么辦？”陳力向“醫(yī)學(xué)界”表示，“第三代就必須解決人體血糖調(diào)控的系統(tǒng)問題。”

為此，華領(lǐng)醫(yī)藥提出了“修復(fù)傳感器”的概念。這個概念與最近大熱的PD-1腫瘤免疫療法很類似，即通過修復(fù)人體對于腫瘤細胞的檢測能力，讓人體自身的免疫系統(tǒng)來撲殺腫瘤。

恒糖器

開辟新型糖尿病藥物研發(fā)新思路

人體血糖調(diào)控是一個高度智能化過程，受到多種酶、激素和神經(jīng)的調(diào)節(jié)。正常條件下，人體的血糖波動范圍在4-7mmol/L內(nèi)非常狹窄的區(qū)域，整個過程中關(guān)鍵的調(diào)控中心就是“恒糖器”——葡萄糖激酶（GK）。

修復(fù)傳感器，恢復(fù)血糖調(diào)節(jié)生理功能

陳力博士舉了個例子來更形象地解釋說明：“葡萄糖激酶的作用，相當(dāng)于空調(diào)系統(tǒng)的溫度傳感器?！?/p>

傳感器就是房間里面的溫度控制板，溫度升高了，啟動空調(diào)機；溫度低了，啟動加熱，讓溫度在正常控制范圍內(nèi)?！罢麄€的研究過程中間，我們過去開發(fā)大量藥物都是在運營系統(tǒng)上，比如說把空調(diào)機修的更好一點，或是把鼓風(fēng)機功率加大，或是把加熱器的功率加大，但如果你把傳感器修復(fù)了，就有可能恢復(fù)人體正常的對于糖的生理調(diào)節(jié)機能，比原先的靠單一靶點作用效果更好?！标惲ο颉搬t(yī)學(xué)界”解釋道。

葡萄糖激酶是人體內(nèi)的葡萄糖傳感器，分布在肝臟、腸道和胰腺等控糖器官，能感應(yīng)人體血糖變化，能夠促進肝糖原合成，調(diào)節(jié)降糖激素（胰島素）的分泌，控制血糖平衡，被譽為人體的“恒糖器”。2型糖尿病患者的葡萄糖激酶表達僅有正常人的20%－40%，且分泌時間晚于正常人，“恒糖器”受損失靈，造成控糖器官對血糖變化不敏感，進一步加重胰島素抵抗，從而形成高血糖，是糖尿病高發(fā)，病程不可逆，并發(fā)癥多發(fā)的主要因素之一。

葡萄糖激酶活性調(diào)節(jié)劑（GKA）dorzagliatin通過調(diào)節(jié)葡萄糖激酶靶點，修復(fù)2型糖尿病患者退變的葡萄糖激酶功能，重塑人體血糖穩(wěn)態(tài)平衡而起效，成為“恒糖器”的維護者?！八幬锟梢蕴嵘闻KGK表達量，使之恢復(fù)到正常人的70%-80%，可以讓肝臟更好地吸收葡萄糖，把它轉(zhuǎn)化成肝糖原，降低了肝臟的胰島素抵抗，同時提前提升胰島素早相分泌的能力。這些因素合力形成了對于2型糖尿病病根的治療?！标惲Ρ硎?。

目前，該藥物在I期和II期臨床試驗中已被證實具有可靠的安全性和明確治療效果，在業(yè)內(nèi)看來是糖尿病患者治療的新手段，為控制糖尿病程發(fā)展帶來了新希望。

二期數(shù)據(jù)出色

登頂柳葉刀內(nèi)分泌子刊

2018年5月4日，Dorzagliatin的II期臨床研究結(jié)果一舉登上國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)》，引發(fā)全世界關(guān)注。

研究發(fā)表后，糖尿病領(lǐng)域全球泰斗級專家，曾經(jīng)的ADA主席并提出著名“八重奏”的美國專家Ralph A.DeFronzo主動聯(lián)系到陳力博士，希望一起做更多dorzagliatin的研究。2019年2月11日，DeFronzo教授欣然接受華領(lǐng)聘請，成為其全球高級科學(xué)顧問。

Defronzo教授是第68界Banting科學(xué)成就獎獲得者，同時他也是享譽全球的德克薩斯糖尿病研究所的著名糖尿病學(xué)者、前美國糖尿病學(xué)會主席。

注：Banting科學(xué)成就獎是美國糖尿病科學(xué)年會（ADA）的最高科學(xué)獎項，是以糖尿病胰島素治療發(fā)現(xiàn)者之一，曾獲得諾貝爾獎的科學(xué)家Frederick Banting而命名。歷年的Banting獎授予在糖尿病發(fā)病機制研究，臨床治療和/或預(yù)防領(lǐng)域長期做出巨大貢獻的學(xué)者。

Dorzagliatin藥效顯著，安全性高

Dorzagliatin的II期臨床試驗由中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會現(xiàn)任主委朱大龍教授領(lǐng)導(dǎo)，在全國22家領(lǐng)先水平的臨床中心開展，是由258名2型糖尿病患者參加的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、5劑量組平行研究。

研究分為安慰劑組、75mg QD（一日一次）組、100mg QD組、50mg BID（每日兩次）組和75mg BID劑量組。在經(jīng)過4周安慰劑導(dǎo)入期后，患者被隨機分配至以上任意一組并進行持續(xù)12周的雙盲治療，并在治療后進行為期1周的安全性隨訪。

Dorzagliatin為期12周的II期臨床試驗結(jié)果。注：患者在基線時的糖化血紅蛋白（HbA1c）入選標(biāo)準(zhǔn)為7.5%-10.5%，治療前的平均HbA1c基線為8.37％。

數(shù)據(jù)表明，除了75mg QD組，其他組HbA1c下降值顯著，與安慰劑相比均具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。與基線相比，空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平都顯示出明顯的劑量依賴性降低，并且提示12周后的持續(xù)下降趨勢，未觀察到其他早期GKA藥物最早在4周即觀察到的藥效反彈或失效。

此外，Dorzagliatin也顯示出優(yōu)異的耐受性和安全性，以及相當(dāng)?shù)偷牡脱秋L(fēng)險：

研究過程中未觀察到藥物相關(guān)性嚴(yán)重不良事件(SAE)，無嚴(yán)重低血糖，總體不良事件(AE)發(fā)生率與安慰劑相似，無統(tǒng)計學(xué)差異；

低血糖發(fā)生率（5.4%）與FDA批準(zhǔn)的低風(fēng)險糖尿病治療藥物如DPP4抑制劑的低血糖發(fā)生率類似（2-6%）。

據(jù)悉，Dorzagliatin的II期臨床研究是第一個完全由中國臨床研發(fā)團隊在中國本土開展，在中國首發(fā)的創(chuàng)新藥全球性臨床研究，也是在主要疾病領(lǐng)域（非腫瘤類）內(nèi)的完成的第一個全球新1類原創(chuàng)新藥II期臨床研究。

一周內(nèi)完成審稿團隊800多個問題

《柳葉刀》作為國際權(quán)威期刊，對數(shù)據(jù)系統(tǒng)性、完整性、科學(xué)性的要求非常高。要想以首個成功完成II期臨床研究的葡萄糖激酶代表藥物登上《柳葉刀》，著實不易。

“你這個藥跟別人的藥為什么不一樣，為什么人家失敗了你成功，你的核心優(yōu)勢在什么地方？”陳力坦言，在提交論文后，及時有效地與審稿編輯溝通成為一大挑戰(zhàn)。

據(jù)介紹，投稿之后，很快有6位審評員給出了審評報告，提出近800多個問題。而在一周之內(nèi)，研究團隊將問題悉數(shù)回答完畢，并且將論點論據(jù)以及相應(yīng)的文獻提供給對方。短短兩三天內(nèi)，論文就得到了接收，最終發(fā)表在了《柳葉刀·糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)》。

“這次主筆當(dāng)通訊作者，組織華領(lǐng)醫(yī)藥和臨床研究中心的老師們來寫這篇文章，也反映出華領(lǐng)醫(yī)藥的整體素質(zhì)和我們研發(fā)團隊的能力?！标惲Ρ硎尽Ｓ捎谌A領(lǐng)醫(yī)藥在研究臨床實驗過程中重視質(zhì)量的控制監(jiān)管，組織了100多次的現(xiàn)場核查和30多次的稽查，保證了中國22家臨床中心開展的臨床實驗按照高標(biāo)準(zhǔn)高質(zhì)量完成，從而確保了數(shù)據(jù)的科學(xué)性，也因此成為如此快速圓滿回復(fù)評審編輯的不二“秘訣”。

最后一公里

Dorzagliatin進入III期臨床沖刺階段

2017年5月14日，華領(lǐng)醫(yī)藥在南京召開了全球首創(chuàng)糖尿病治療新藥Dorzagliatin臨床III期啟動會。該臨床試驗分為兩項研究進行，分別納入450余例及700余例2型糖尿病患者，進行dorzagliatin單藥治療研究，以及與二甲雙胍聯(lián)用研究。

從參與的中心數(shù)量以及入組患者數(shù)量來看，該臨床試驗已成為中國糖尿病領(lǐng)域有史以來最大規(guī)模的III期臨床研究之一。

有了II期臨床良好結(jié)果做鋪墊，對于III期臨床試驗結(jié)果，陳力顯得信心滿滿：“總體而言，口服糖尿病藥物若成功完成II期，那么III期的成功率可以達到80%~90%，此外，III期臨床試驗選用了部分II期臨床應(yīng)答率較好的患者入組。據(jù)我所知，目前整個研究進展和我們預(yù)期是非常接近的?！睋?jù)陳力透露，最終的研究結(jié)果有望在2019年年底公布。

陳力認(rèn)為，對于任何一個疾病，在早中期階段，如果沒有牽涉到器官嚴(yán)重?fù)p傷，只是在功能上損傷，有可能逆轉(zhuǎn)；而對于已經(jīng)造成器官損傷的患者，那么可以控制，不讓其繼續(xù)發(fā)展。“III期臨床，我們會繼續(xù)觀察修復(fù)控糖功能的效果。對于有些早期的患者能夠達到一定時間內(nèi)不讓疾病復(fù)發(fā)，這從科學(xué)上來講是有這種可能的?！?/p>

隨著國家醫(yī)藥政策監(jiān)管趨嚴(yán)、創(chuàng)新藥政策利好，臨床價值成為重要導(dǎo)向，臨床價值巨大的“dorzagliatin”們必將成為中國藥品市場的主流。

與此同時，以華領(lǐng)醫(yī)藥為代表的中國生物創(chuàng)新企業(yè)也以黑馬之姿迅速崛起，打破全球原創(chuàng)First in Class梯隊格局，在全球醫(yī)藥舞臺上成為一支不可忽視的新生力量。