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      章星琪:難治性斑禿的診治經(jīng)驗(yàn)·365醫(yī)學(xué)網(wǎng)

       昵稱1731278 2019-03-01

        斑禿是一種非瘢痕性的炎癥性脫發(fā)性疾病,常見的臨床表現(xiàn)是頭部出現(xiàn)邊界清晰的圓形斑狀脫發(fā)。大約半數(shù)患者病情反復(fù)發(fā)作,可遷延數(shù)年或數(shù)十年,少數(shù)患者病情嚴(yán)重,可進(jìn)展成全禿(全部頭發(fā)脫落),甚至普禿(全部頭發(fā)和全身體毛脫落)。斑禿的發(fā)病因素未徹底明了,至今尚無一種治療方法能夠根治本病,預(yù)防復(fù)發(fā)。然而,對此病實(shí)質(zhì)的深刻認(rèn)識在臨床治療具有很大的指導(dǎo)意義。
        難治性斑禿一般是指重癥斑禿,其定義是全/普禿、脫發(fā)面積大于50%的復(fù)發(fā)性多發(fā)性斑片型、彌漫型斑禿,特點(diǎn)是難治、易復(fù)發(fā),治療目的是生發(fā),重點(diǎn)在于選擇適合患者個體特點(diǎn)的療法,通過消炎或產(chǎn)生炎癥的方法,打破毛囊周期的長期休止期狀態(tài),啟動生長期。由于目前尚不能解決斑禿的復(fù)發(fā)問題,治療中需要十分注意避免長期使用藥物帶來的嚴(yán)重副作用,對于難治的重癥患者,遮飾不失為一種有效的治療手段。下面就斑禿的研究現(xiàn)狀、重癥斑禿的臨床特點(diǎn)、治療選擇和復(fù)發(fā)相關(guān)因素等問題,結(jié)合我脫發(fā)??频闹委熃?jīng)驗(yàn)和現(xiàn)今世界上本領(lǐng)域的研究進(jìn)展,探討斑禿治療的有效療法和選擇。
      1 斑禿的臨床研究現(xiàn)狀
        1.1 斑禿皮損的病理改變斑禿脫發(fā)皮損的基本病理特點(diǎn)為炎癥細(xì)胞浸潤和毛囊的退行性變,炎癥浸潤以單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞為主,急性期和亞急性期炎癥浸潤明顯。亞急性期休止期毛囊增多,慢性期則炎癥浸潤不明顯,存在毛囊微小化和營養(yǎng)不良的生長期毛囊。尚有一些病變不為人所熟悉,如在急性期和亞急性期出現(xiàn)散在的嗜酸性白細(xì)胞浸潤、在快速進(jìn)展的患者皮損中毛乳頭附近出現(xiàn)的肉芽腫。永久性毛囊處外毛根鞘外周性細(xì)胞液化變性也是近來發(fā)現(xiàn)的斑禿病理改變之一。
        病理改變與臨床表現(xiàn)有密切聯(lián)系,可以解釋慢性期患者激素治療不敏感的原因,即由于此時炎癥細(xì)胞浸潤不多,激素不能通過抑制炎癥細(xì)胞而起到生發(fā)的作用,此時毛囊的持續(xù)性退行期可能是由Th1助炎癥因子如IFN-γ等來維持。
        1.2 發(fā)病機(jī)制探討①遺傳因素。斑禿全基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)斑禿與NK細(xì)胞受體NKG2D、ULBP6、Treg、CTLA-4、IL-2/IL-21、CD25(IL-2RA)等有關(guān);②免疫反應(yīng)類型。斑禿患者頭皮內(nèi)有以Th1為主的Th1/Th2失衡,尤其是真皮淺層為甚,局部免疫治療法即人工性接觸性皮炎治療斑禿的機(jī)理可能是斑禿和皮炎同為Th1,相互拮抗所致;③毛囊免疫豁免現(xiàn)象的破壞。毛球被認(rèn)為是免疫豁免器官之一,而非特異性刺激,如感染、局部創(chuàng)傷、炎癥等可引起助炎因子(IFN-γ,TNF-α等)的釋放而引起生長期毛球異常表達(dá)MHC-I分子,并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原,導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞識別和攻擊殺傷毛囊上皮細(xì)胞,以致斑禿發(fā)病;④自身免疫。直接證據(jù)是毛囊自身抗體的存在,間接的證據(jù)包括斑禿患者同患其他自身免疫性疾病如甲狀腺炎和白癜風(fēng)的機(jī)率比正常人群高。
      2 重癥斑禿的臨床現(xiàn)象
        2.1 流行病學(xué)情況斑禿好發(fā)于青中年,有報(bào)道海外華人的發(fā)病率為3.8%,且85.5%的患者于40歲前發(fā)病。發(fā)病年齡與斑禿的病情嚴(yán)重程度成反比,兒童斑禿進(jìn)展快、病情重,容易發(fā)展為全/普禿;而老年人發(fā)生的斑禿病情較輕,很少發(fā)展成全/普禿。
        2.2 發(fā)病因素遺傳因素、自身免疫因素、過敏因素和神經(jīng)精神因素等是斑禿患者常見的發(fā)病因素。
        2.3 臨床特點(diǎn)①全/普禿患者可伴有甲營養(yǎng)不良,多表現(xiàn)為多發(fā)性甲凹點(diǎn)。眉睫毛、腋毛、陰毛、體毛的脫失往往在頭部脫發(fā)之后,治療后隨頭部毛發(fā)生長而好轉(zhuǎn);②部分復(fù)發(fā)性患者有明顯的季節(jié)性因素,春夏季多發(fā),秋冬季好轉(zhuǎn);③部分重癥和早發(fā)的患者伴有AD和塵螨過敏,而且與AD相似,表皮的聚絲蛋白和維生素D受體減少;④全/普禿和重癥患者的血清炎癥因子往往升高,以Th1助炎癥因子為主;⑤小兒斑禿特點(diǎn)是進(jìn)展快,重型多,復(fù)發(fā)快,合并特應(yīng)性皮炎(AD)多;⑥除上述的特點(diǎn)和全/普禿的穩(wěn)定性外,斑禿的病程、病情嚴(yán)重程度及其復(fù)發(fā)情況存在不可預(yù)見性(unpredictability),往往無法預(yù)告,在對患者進(jìn)行病情通報(bào)時需要知曉這一點(diǎn);⑦合并癥除AD外,尚有白癜風(fēng)、甲亢、干燥綜合征、紅斑狼瘡等,需要注意同時進(jìn)行治療。
        2.4 皮膚鏡特點(diǎn)特征性的皮膚鏡征象是黃點(diǎn)征、黑點(diǎn)征、斷發(fā)、短毳毛(長度<10mm)和感嘆號發(fā),后者為毛發(fā)近皮膚處逐漸變細(xì),色素減少,形成上粗下細(xì)的感嘆號形態(tài),是斑禿的特征性改變。另外,同一條毛干的不同部位粗細(xì)不一也是斑禿的特征性改變。與感嘆號發(fā)一樣,多發(fā)生于斑禿的急性脫發(fā)過程,與近期內(nèi)毛囊營養(yǎng)不良有關(guān)。黑點(diǎn)征、斷發(fā)和感嘆號發(fā)的存在表示毛囊的損害仍在進(jìn)行,病情處于活動期,或提示治療仍需繼續(xù)。
      3 重癥斑禿治療原則和理念
        3.1 對患者病情通報(bào)、咨詢和心理治療由于斑禿影響美容和心理健康,對重癥斑禿患者的治療情況通報(bào)至關(guān)重要。目前斑禿無根治方法,有效的治療方法有多種,但是沒有哪一種療法對所有斑禿患者都有效,而且任何有效的治療方法均不能防止斑禿病情復(fù)發(fā)。疏導(dǎo)病人對本病有正確認(rèn)識,對療效的期望不能過高,心理治療在本病治療中占重要地位。遮飾不失為一種有效的方法,放棄治療并不等于放棄希望,斑禿發(fā)病機(jī)制的研究是熱門領(lǐng)域,新的治療方法也正在不斷地涌現(xiàn)。
        3.2 預(yù)防積極治療早期和進(jìn)展期的多發(fā)斑片型患者,盡量縮短無毛時期,防止病情加重、局部病態(tài)免疫平衡和重癥斑禿的產(chǎn)生。積極的治療能夠打破皮損內(nèi)的炎癥格局的平衡,減少記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生。針對前述的四個發(fā)病因素,盡量減少精神因素的作用,對過敏原進(jìn)行探查和必要時脫敏治療。
        3.3 治療原則以生發(fā)達(dá)到美容標(biāo)準(zhǔn)為目的,但需避免治療的副作用。除此之外,藥物治療的負(fù)面因素還有經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān),患者要承受病情復(fù)發(fā)時的負(fù)面情緒和心理打擊。然而,斑禿患者負(fù)面心理效應(yīng)會影響總的健康情況如患焦慮和抑郁癥,出現(xiàn)社會、工作和個人問題。因此,需要根據(jù)患者的具體情況選擇合理的治療方案。
        重要的參考因素是斑禿對軀體健康沒有直接的損害,目前尚無確切療效的治療,而且重癥患者不能根治,常常復(fù)發(fā)。對治療效果不好的重癥患者可以僅使用遮飾,有時放棄藥物治療也是一個較好的選擇。
        2012年英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的斑禿治療指南,十分保守,對重癥斑禿僅推薦接觸性免疫療法和假發(fā)(見下)。



      4 重癥斑禿的常用療法
        4.1 皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇激素抑制多種免疫細(xì)胞,強(qiáng)的松用量0.5mg/(kg·d)對急性期、進(jìn)展期、病程短、面積小的斑禿患者、重癥患者中病程短且毛發(fā)有再生現(xiàn)象者有較好的療效,而慢性期、全/普禿、帶狀型(發(fā)際線處出現(xiàn)脫發(fā))患者,激素療效不佳,生發(fā)往往不均勻,即具有無毛區(qū)域,或者毛發(fā)生長緩慢,或者僅為生長營養(yǎng)不良的小毳毛。斑禿病情復(fù)發(fā)時,激素重復(fù)使用效果漸減,即要用越來越大的劑量方能維持毛發(fā)的生長,而大劑量的激素具有多種副作用,弊大于利。另外,由于有慮于激素引起過早骨骺愈合,小兒斑禿不提倡使用系統(tǒng)性激素治療。
        4.1.1 強(qiáng)效激素封包適應(yīng)癥是兒童重癥斑禿、不適宜系統(tǒng)性激素治療的成人重型斑禿。具體用法是使用鹵米松軟膏(澳能軟膏,香港澳美藥廠)于臨睡前頭部外涂,少許按摩,塑料浴帽封包過夜。每周連用6天,停用1天。一到兩個月后待小毳毛長出,逐漸減量至每周連用3天或2天,停1天,或隔天使用,治療時間一般需要半年以上。我們治療59例兒童斑禿患者,有效率達(dá)到82.6%。由于此療法不需服藥和系統(tǒng)性使用激素,而且相對簡單、安全,患者和家屬的順從性較好。
        副作用發(fā)生率61%,為皮膚萎縮變薄及毛細(xì)血管顯露、毛囊炎、多毛。封包用法提升藥物的滲透性、持久性、局部抗炎效果和療效,但并不能使起效時間提早。我們監(jiān)測了患兒治療前、治療3個月后的尿皮質(zhì)醇、外周血ACTH和血清皮質(zhì)醇水平,結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)。使用封包暫未觀察到系統(tǒng)性不良反應(yīng),即并無滿月臉等副作用,提示了其在治療兒童斑禿上的安全性。一年內(nèi)復(fù)發(fā)率為44.7%,經(jīng)分析與發(fā)病年齡、病程、脫發(fā)面積及毛發(fā)再生均勻程度之間未見明顯相關(guān)關(guān)系,考慮可能是由于例數(shù)較少的原因。
        4.1.2 局部注射適應(yīng)癥是單發(fā)斑片型或數(shù)目少的多發(fā)斑片型。優(yōu)點(diǎn)是皮損局部的藥物濃度高,系統(tǒng)性副作用少。但缺點(diǎn)是生發(fā)呈蔟狀,以及局部萎縮,有時是不可復(fù)性。
        4.1.3 長效激素肌注適應(yīng)癥是病程較短(兩年內(nèi))、進(jìn)展性、未使用過激素治療的多發(fā)斑片型、彌漫性和全/普禿患者。兒童患者不宜使用。我們使用復(fù)方倍他米松注射液(得寶松)1毫升肌注,每3周1次,共3到4次。一般在注射第2次或第3次已經(jīng)能見到小毳毛生長,停藥的指征是脫發(fā)部位均有毳毛生長,而且比較均勻;皮膚鏡下無斷發(fā)、感嘆號發(fā)和黑點(diǎn)?;颊叽蠖嘈枰?次注射,但亦有2次足矣、或者4次尚未能達(dá)到有效的患者。后者可以使用少量口服激素(見下)。我們對130例患者的統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)本療法有效率為41%,彌漫性患者中療效尤佳。相比局部注射激素,其有效率較高,起效較快,生發(fā)均勻,可能減少復(fù)發(fā)率。但副作用較明顯,以女性為多見,如滿月臉、痤瘡、毛囊炎等,然而均為可復(fù)性。復(fù)發(fā)率約為40%左右。
        4.1.4 口服激素適應(yīng)癥同長效激素肌注,筆者僅使用于不能進(jìn)行長效激素肌注者,用量為0.5mg/d,生發(fā)后逐漸減量,使用時間不超過半年?;蜷L效激素肌注療程已完成(注射滿4針后),生發(fā)仍不均勻者,常僅用(10~15)mg/d,逐漸減藥,使用時間一般是(2~3)月。副作用同上。
        4.2 局部免疫療法使用二苯環(huán)丙烯酮(Diphenylcyclopropenone,DPCP)外擦脫發(fā)區(qū)域頭皮,導(dǎo)致人工性接觸性皮炎,用藥3個月后在約半數(shù)的重癥患者中導(dǎo)致毛發(fā)再生。該法簡單易行,無需服藥,療效確切,且副作用較少,相對安全。但由于DPCP為化學(xué)制劑,并非藥物,施用者/科室/醫(yī)院需承擔(dān)一定程度的醫(yī)療風(fēng)險,以及施用者職業(yè)暴露自身致敏導(dǎo)致接觸性皮炎的風(fēng)險。適應(yīng)癥是病程長、其他療法無效的重型斑禿。本組患者總有效率為60%左右,療效僅與脫發(fā)面積成負(fù)相關(guān),即面積越小,療效越好,而與其它臨床資料無相關(guān)關(guān)系。副作用包括局部和系統(tǒng)性接觸性皮炎、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、白癜風(fēng)等。復(fù)發(fā)率為23%。
        治療前血清IgE濃度較高預(yù)示接觸性皮炎嚴(yán)重,不能耐受治療。我們對血清細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn),單獨(dú)Th1升高者對DPCP治療反應(yīng)良好,而Th1與Th2兩者均升高者對DPCP治療無效,而且治療前血清IL-4升高可作為治療效果不好的預(yù)測指標(biāo)。該療法作用機(jī)理未明,推測可能是以Th1為主的人工性接觸性皮炎與同樣是以Th1為主的斑禿炎癥的對抗性競爭,引起局部免疫反應(yīng)類型的改變,打破了導(dǎo)致毛囊退行性變的免疫平衡,毛囊重新進(jìn)入生長期。
        4.3 免疫抑制劑效果不佳如MTX,或者雖然有效但副作用較大如環(huán)孢素A,不提倡使用。抑制TNF-α的生物制劑對斑禿無效,甚至導(dǎo)致斑禿的發(fā)作。
        4.4 其他療法JAK(Januskinase)抑制物tofacitinib(JAK3i)和ruxolitinib(JAK1/2i)已有臨床使用的報(bào)道,外用可逆轉(zhuǎn)C3H/HeJ小鼠的頑固性斑禿,系統(tǒng)性使用可使患者的重型斑禿好轉(zhuǎn)。I型細(xì)胞因子IFN-α和趨化因子CXCL9-11、CXCR3的拮抗劑也可以阻斷斑禿小鼠C3H/HeJ的病程進(jìn)展。另外尚有口服復(fù)方甘草酸苷、中醫(yī)中藥辨證施治,梅花針,外用米諾地爾等。
        4.5 遮飾假發(fā)、織發(fā)、發(fā)片、頭巾、假睫毛和半永久性化妝如紋眉。適應(yīng)癥是由于各種原因暫時放棄藥物治療的患者,缺點(diǎn)是佩戴時可發(fā)生意外脫落、悶熱和容易出汗、不能進(jìn)行游泳等活動。
      5 療效和復(fù)發(fā)相關(guān)因素
        影響療效的因素包括病程、病情嚴(yán)重程度、合并癥等。發(fā)病年齡小、病程長、合并特應(yīng)性皮炎等是療效不佳的因素,而療效佳的因素包括病程短、脫發(fā)面積小、發(fā)病年齡較大。導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素與影響療效的因素相似,除此之外,我們在臨床上發(fā)現(xiàn),治療后毛發(fā)生長不均勻呈蔟狀者較易復(fù)發(fā)。
      6 治療經(jīng)驗(yàn)-選擇適合病人個體的療法
        選擇療法的參考因素是病程、年齡、病情嚴(yán)重程度、有無激素使用史、復(fù)發(fā)史、疾病對心理和日常生活的影響、患者居住地等。目的是盡早治療以減少復(fù)發(fā)率、減少系統(tǒng)性激素的使用,根據(jù)患者的具體情況,選擇副作用較小的有效療法。我脫發(fā)??圃O(shè)立了斑禿診療的流程,供大家參考(圖1)。
        6.1 病程特點(diǎn)病程以2年為界,2年以上可認(rèn)為病程較長,此時脫發(fā)區(qū)域多已建立病態(tài)的免疫平衡狀態(tài),脫發(fā)呈持續(xù)性,激素的敏感性較差。
        6.2 兒童患者兒童患者治療中如果使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇容易出現(xiàn)副作用,使用局部免疫療法即人工性接觸性皮炎患兒難以配合且效果差。因此,15歲以下不用系統(tǒng)性激素、DPCP局部免疫療法,首選外用強(qiáng)效激素封包治療。
        6.3 患者個人特點(diǎn)居住地在市內(nèi)或省內(nèi)的能夠接受每周1次來醫(yī)院進(jìn)行DPCP治療。有系統(tǒng)性激素使用史并已經(jīng)復(fù)發(fā)的病人不考慮再次使用系統(tǒng)性激素,因?yàn)閺?fù)發(fā)可能性很高。本病對心理和日常生活影響大的患者,應(yīng)該考慮給予有效治療。
        6.4 復(fù)發(fā)性斑禿的治療肌注長效激素或口服激素后脫發(fā)斑復(fù)發(fā),如果只有個別小斑片可用口服美能,外用澳能封包。不影響美觀不要太積極治療。如果是大面積復(fù)發(fā),可考慮口服激素、改用DPCP、或使用假發(fā)。使用DPCP后脫發(fā)斑復(fù)發(fā)可重新開始使用DPCP,濃度參照原來的最終濃度。
        6.5 合并癥合并AD可使用抗組胺藥,干燥綜合征需要按照自身免疫性疾病的治療方案治療,甲亢則需接受內(nèi)分泌專科治療。
      7 結(jié)論和展望
        重型斑禿治療困難,多數(shù)病人對治療抵抗,而且即使有效,極易復(fù)發(fā)。因此,治療原則總體偏于保守,慎用系統(tǒng)性皮質(zhì)激素治療,后者僅用于活動性、進(jìn)展性、病程短的重型患者,而不用于兒童、病程長的全/普禿。兒童斑禿可以首選強(qiáng)效激素封包治療,局部免疫療法對成人重癥斑禿的效果好,副作用少,但有效率較低。對難治性的部分病人,放棄藥物治療使用遮飾不失為一種良好的臨床處理選擇。

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