隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病現已成為歐美等發(fā)達國家和我國富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因，患病率約15%～40%，其中10～20%的非酒精性脂肪肝病患者會發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎（NASH），預計全球范圍內NASH的發(fā)病率在3～5%，在糖尿病人群中發(fā)病率會提高至22%。而NASH患者中約有15～25%的病人會發(fā)展成為肝硬化，鑒于全球肥胖和糖尿病的盛行，估計到2030年非酒精性脂肪性肝炎有關的肝臟死亡人數將會增加178％。

那什么是非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎呢？

非酒精性脂肪性肝?。?/span>NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，是一種常見的慢性肝病，表現為嚴重的肝臟脂肪堆積和炎癥反應，常常伴有纖維化和代謝紊亂，最終導致更為嚴重的肝硬化和肝癌。是病理變化與酒精性肝炎相似但無過量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個體。

非酒精性脂肪性肝炎與肥胖、胰島素抵抗、II型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關系密切，非酒精性脂肪肝炎早期癥狀不明顯，疾病進展緩慢，在無特殊治療的情況下某些患者病情可逆轉。病情惡化者可致瘢痕組織增生或肝纖維化，并進展為肝硬化，會有食欲缺乏、乏力、水腫、肌肉萎縮、消化道出血及肝衰竭等表現。對于NASH尚無特殊治療措施，只能通過控制體重、血脂等來穩(wěn)定病情發(fā)展。

據估計，我國目前因NASH導致的肝硬化約為109萬，預計到2030年，將增加到232萬。由于NASH的病因復雜，發(fā)病機制至今仍不明確，因此在研藥物的作用靶點相對分散，有的甚至作用靶點也不明確，現今能做的是改善生活方式及適當控制體重。

目前NASH潛在治療靶點及相應制劑主要有：

目前，全球多家大型制藥企業(yè)都在競相開發(fā)NASH新藥，而處于領先地位的是：

1、吉利德科學的selonsertib（GS-4997）是一種具有高度選擇性的、有效的細胞凋亡信號調節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。

遺憾的是在2月12日，吉利德科學宣布其NASH在研藥物、ASK1抑制劑selonsertib（GS-4997）在第一個三期臨床錯過一級終點。這個叫做STELLAR-4的試驗招募877位NASH誘發(fā)代償期肝硬化患者，比較兩個劑量的selonsertib和安慰劑對纖維化的影響。結果用藥48周18毫克組有14.4%、6毫克組有12.5%、安慰劑組有12.8%患者至少改善一級纖維化，錯過預先設置的48周臨床終點。

2、奧貝膽酸（obeticholic acid， OCA）是Intercept公司的Ocaliva療法的有效成分。OCA是一種膽酸的類似物，是法尼酯X受體的全新激動劑，參與膽酸代謝和膽固醇代謝等重要代謝過程。

2月20日，Intercept公司公布了其NASH新藥、FXR受體激動劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）的第一個三期臨床頂層分析結果。這個名叫Regenerate的實驗招募2000多二、三級和287位一級（探索性人群）纖維化NASH患者，比較10毫克、25毫克兩個劑量Ocaliva和安慰劑對纖維化和肝脂肪蓄積的影響。結果用藥18個月高劑量組至少改善一級纖維化患者比例顯著高于對照組（23%對12%），低劑量組則未能達到統計顯著區(qū)分。另一個終點緩解脂肪肝兩個劑量都沒有達到。安全性是一個備受關注的問題，高劑量組有51%患者出現皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗。

3、Elafibranor是Genfit公司開發(fā)的過氧化物酶體增殖因子活化受體α/δ(PPARα/δ)雙重激動劑,其通過多種機制改善非酒精性脂肪性肝炎癥狀,包括增加脂肪酸氧化和胰島素敏感性,改善脂質譜,抗炎及抗纖維化。

2015年完成的歐美Ⅱb期臨床GOLDEN研究采用多中心?隨機?雙盲?安慰劑平行對照設計,設80,120mg2個劑量組,共納入276例NASH患者,主要終點是52周時NASH逆轉且無纖維化加重,結果未達主要終點,僅高劑量120mg組與安慰劑相比有顯著差異(19% vs 12%;風險比2.31;95% CI 1.02~5.24;P=0.045),總體耐受良好,但觀察到血清肌酐輕度可逆性升高?一項Ⅲ期臨床試驗RESOLVE-IT(NCT02704403)已于2016年3月啟動,采用多中心?隨機?雙盲?安慰劑平行對照設計,擬入組2000例NAS評分≥4伴有纖維化F1期至F3期的NASH患者,主要終點包括肝組織學改善終點(72周NASH逆轉)以及由全因死亡和肝臟相關臨床結局組成的復合終點,該試驗預計在2021年完成?

4、艾爾建（Allergan）公司的cenicriviroc（CVC）是一款強力免疫調節(jié)劑，它能夠阻斷趨化因子受體CCR2和CCR5的功能。

在IIb期CENTAUR研究中，Cenicriviroc治療1年可使NASH不發(fā)生惡化的情況下使肝纖維化程度至少改善1個分期，具有臨床意義。鑒于獨特的作用機制和良好的安全性，CVC被認為是NASH復合療法的理想組分之一，已被FDA授予治療NASH合并肝纖維化的快速通道資格。