近年來(lái)，隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，其在醫(yī)學(xué)研究方面的應(yīng)用前景也逐漸體現(xiàn)出來(lái)。通過(guò)對(duì)不同腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路的深入研究，一些難以攻克的醫(yī)學(xué)難題，有望借助于生物學(xué)方法尋找到合適的治療方法。腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%，約占全身腫瘤的2%，因多數(shù)呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)，手術(shù)不易完全切除，化療和放療綜合治療效果不佳，又可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒附作用。所以腦膠質(zhì)瘤的總體治療效果仍然非常差，且發(fā)病機(jī)制并不明確，尚未找到專一性的可治療藥物。而新近的研究表明，針對(duì)某些細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子靶點(diǎn)靶向治療藥物的研制，是提高惡性腫瘤整體療效的重要手段之一。

目前，關(guān)注度較高的腦膠質(zhì)瘤信號(hào)通路及其相應(yīng)的靶向治療進(jìn)展，主要可以歸納如下：

1. P13K信號(hào)通路

P13K信號(hào)通路即磷酸磷脂酰肌醇-3-羥基激酶信號(hào)通路，其啟動(dòng)子為EGFR，該基因定位于染色體7p11-13。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤早期的主要分子事件是EGFR的突變、擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)。由此會(huì)引起胞內(nèi)絡(luò)氨酸殘基自磷酸化而轉(zhuǎn)為活性形式，啟動(dòng)P13K途徑。同時(shí)Ras、PLCγ等通路也會(huì)被激活，他們之間相互作用，最終導(dǎo)致了細(xì)胞的無(wú)控制性增殖及惡性轉(zhuǎn)化。

P13K作為AKT/mTOR通路的上游分子，在其被異常激活之后，可以引起一系列細(xì)胞功能學(xué)相關(guān)的反應(yīng)。根據(jù)催化亞單位和作用底物可以將P13K分為三族，在P13K信號(hào)通路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能的是第一族P13K。這族P13K上含有一個(gè)P85的調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)P110的催化亞基，當(dāng)P85/P110集合至細(xì)胞膜的內(nèi)表面上被激活，并發(fā)揮對(duì)磷酸磷脂酰肌醇肌醇環(huán)上的3位羥基進(jìn)行磷酸化的功能時(shí)，便會(huì)激發(fā)AKT通路?；罨腶kt會(huì)影響細(xì)胞的正常凋亡通路，并且其下游通路涉及了細(xì)胞的周期調(diào)控、端粒酶活性、細(xì)胞侵襲等許多方面，因此P13K/AKT通路的活化，在惡性腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。mTOR（雷帕霉素靶體蛋白）是一種不典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，mTOR激活后能磷酸化AKT的第472位絲氨酸使之活化，進(jìn)而激活A(yù)KT通路活性；另一方面，AKT也可通過(guò)磷酸化mTOR的ser-448位點(diǎn)而激活mTOR，提高mRNA翻譯的效率，進(jìn)而增加與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化相關(guān)的蛋白表達(dá)，加快腫瘤發(fā)生。

此外P13K通路中的上游信號(hào)也發(fā)揮著重要作用。如在某些P13K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路活性異常的腫瘤細(xì)胞中，可檢測(cè)到負(fù)性調(diào)控基因PTEN的突變失活。Ras基因的突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路激活。生長(zhǎng)因子受體和胰島素受體，均能激活P13K/AKT通路。此外一些小的miRNA，如mir-21通過(guò)負(fù)調(diào)控PTEN的表達(dá)，mir-128b通過(guò)調(diào)控EGFR的表達(dá)，也參與到了P13K的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中。

通過(guò)激活P13K通路，及其相關(guān)調(diào)控基因或是相關(guān)通路的共同作用，細(xì)胞的凋亡會(huì)受到抑制，周期運(yùn)行加快，從而促進(jìn)血管形成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。因此P13K通路相對(duì)而言，處于膠質(zhì)瘤發(fā)生、及惡性進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)。

針對(duì)P13K通路，其抑制劑主要是針對(duì)催化亞基P110?？煞譃閜110亞基非特異性抑制劑、特異性抑制劑及其他類型抑制劑。P110非特異性抑制劑主要包括沃曼青霉素、LY294002、脫甲綠膠酶素、PX-866、SF1126、PIK-124等。用于腫瘤治療的P110亞型特異型抑制劑主要是P13Kα抑制劑和P13Kβ抑制劑。其他類型的P13K抑制劑有XL765及XL147(喹噁啉衍生物)。

2．Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體(DSL蛋白)、CSL (CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合稱)DNA結(jié)合蛋白、其他的效應(yīng)物和Notch的調(diào)節(jié)分子等組成。

Notch是一個(gè)約300kDa的單次I型跨膜蛋白，其胞外部分包含36個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列（EGF重復(fù)）以及三個(gè)富含半胱氨酸的LNR-12重復(fù)序列，其中EGF重復(fù)序列中的第11-12個(gè)重復(fù)是與配體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域。相應(yīng)的LNR部分能促進(jìn)與配體結(jié)合后的蛋白二聚化。胞內(nèi)部分包含了多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，從細(xì)胞膜起分別為一個(gè)與CSL轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的RAM區(qū)域，7個(gè)GDG10表皮重復(fù)序列，一個(gè)和定位序列和一個(gè)C末端的PEST序列，該序列與Notch蛋白細(xì)胞內(nèi)段的降解有關(guān)。

在哺乳動(dòng)物中，Notch受體可以分為四個(gè)類型（Notch1-4）。Notch的受體蛋白的配體也為I型跨膜蛋白，在不同物種中，分型略有差異。因此不同種類的Notch信號(hào)通路中受體、配體級(jí)轉(zhuǎn)錄因子類型也有不同。

經(jīng)典的Notch通路又稱為CBF-1/RBP-jk依賴途徑。CBF-1/RBP-jk本身是1個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制因子，能夠特異性的與DNA序列“CGTGGGAA”相結(jié)合，并招募SMRT，SKIP，I/II型組蛋白去乙?；傅鹊鞍仔纬晒惨种茝?fù)合物，抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Notch信號(hào)激活后，NICD通過(guò)上述酶切反應(yīng)釋放進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)RAM結(jié)構(gòu)域及ANK重復(fù)序列與CBF-1/RBP-jk結(jié)合使其抑制復(fù)合物解離，并募集SKIP、MAML1組成共激活復(fù)合體，激活下游基因轉(zhuǎn)錄。而Notch信號(hào)的靶基因多為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄抑制因子家族成員。此外也存在非CBF-1/RBP-jk依賴的Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［7］。Notch信號(hào)通路的調(diào)節(jié)主要是在細(xì)胞外、細(xì)胞漿和細(xì)胞核水平，通過(guò)其他分子與該通路的組成分子相互作用來(lái)進(jìn)行的。在Notch信號(hào)通路中，受體、配體都會(huì)受到蛋白質(zhì)水解、糖基化、泛素化調(diào)節(jié)及磷酸化等作用的修飾，并且在膜泡運(yùn)輸過(guò)程中其信號(hào)還會(huì)受到泛素介導(dǎo)的蛋白降解和一直因子不均等分離等因素的影響。

雖然目前Notch信號(hào)途徑的精確調(diào)控作用并未闡明，特別是Notch信號(hào)異常激活對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響，以及Notch信號(hào)異?；罨髮?duì)下游靶基因及凋亡過(guò)程的作用并不明確。然而Notch信號(hào)通路卻是目前了解最為詳盡的通過(guò)旁側(cè)抑制決定神經(jīng)細(xì)胞分化的信號(hào)通路。生物神經(jīng)元細(xì)胞，生殖細(xì)胞核感覺(jué)細(xì)胞的正常發(fā)育都依賴于Notch介導(dǎo)的分化抑制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，存在Notch-Hes信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，可以抑制神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，以維持神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新能力。在此過(guò)程中起主要作用的是堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）基因。抑制型的bHLH基因與促進(jìn)型的bHLH基因相互作用通過(guò)Notch信號(hào)的各階段共同調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的分化。抑制型基因缺失便會(huì)使促進(jìn)型基因表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)干細(xì)胞不能維持未分化狀態(tài)，過(guò)早分化為神經(jīng)元細(xì)胞，使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，影響腦的正常發(fā)育。最近發(fā)現(xiàn)Notch1通路調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的分化，Notch1的抑制會(huì)導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞比例減低，腫瘤細(xì)胞克隆形成抑制，分化和凋亡增加。

Notch信號(hào)通路的阻斷策略目前分為兩類：一是有選擇性的以Notch受體為靶點(diǎn)的抑制策略，另一個(gè)則是非選擇性的抑制策略。前者包括應(yīng)用反義RNA、RNA干擾、單克隆抗體；后者包括Notch配體封閉劑和γ-分泌酶抑制劑。DAPT則是目前相對(duì)研究較多的一種特異性抑制γ-分泌酶活性的化學(xué)分子，其作為Notch信號(hào)通路的阻斷劑，能夠通過(guò)特異的阻斷γ-分泌酶的作用，進(jìn)而阻止Notch通路的活化。

3．Hedgehog信號(hào)通路

又稱為HH信號(hào)通路，hh信號(hào)通路主要由分泌型糖蛋白配體hh，跨膜蛋白受體Ptch、跨膜蛋白smo、核轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白及下游靶基因組成。受體Ptc由腫瘤抑制基因Patched編碼，是由12個(gè)跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成，能與配體直接結(jié)合，對(duì)Hh信號(hào)起負(fù)調(diào)控作用。受體Smo由原癌基因Smothened編碼，與G蛋白偶聯(lián)受體同源，由7個(gè)跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成，N端位于細(xì)胞外，C端位于細(xì)胞內(nèi)，跨膜區(qū)氨基酸序列高度保守，C 末端的絲氨酸與蘇氨酸殘基為磷酸化部位，蛋白激酶催化時(shí)結(jié)合磷酸基團(tuán)。該蛋白家族成員只有當(dāng)維持全長(zhǎng)時(shí)才有轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子的功能，啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄；當(dāng)羧基端被蛋白酶體水解后，就形成轉(zhuǎn)錄抑制子，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Smo是Hh信號(hào)傳遞所必須的受體。在無(wú)Hh、Ptc的情況下，激活Smo可導(dǎo)致Hh靶基因的活化；基因Smo突變時(shí)，可出現(xiàn)與Hh基因突變相同的表征。

目前發(fā)現(xiàn)的參與Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核內(nèi)因子包括轉(zhuǎn)錄因子Ci／Gli、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類運(yùn)動(dòng)蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci／Gli、Fu起正調(diào)控作用，Cos 2、PKA起負(fù)調(diào)控作用。Gli蛋白家族成員是較大的多功能的轉(zhuǎn)錄因子，屬于C2 H2型鋅指結(jié)構(gòu)蛋白。

在正常情況下，Ptc抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路，這時(shí)下游的Gli蛋白在蛋白酶體(Proteasome)內(nèi)被截?cái)?，并以羧基端被截?cái)嗟男问竭M(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Ptc和Hh結(jié)合以后，解除對(duì)Smo的抑制作用，促使Gli蛋白與PKA及一些未知因子與微管形成大分子復(fù)合物，使得全長(zhǎng)Gli蛋白進(jìn)入核內(nèi)激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄。Hh-Gli通路可以誘導(dǎo)Ptc的轉(zhuǎn)錄，形成負(fù)反饋的調(diào)控環(huán)。當(dāng)Ptc發(fā)生突變或缺失時(shí)、或是Smo突變導(dǎo)致對(duì)Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信號(hào)通路失控，使Gli持續(xù)激活、啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄。在正常時(shí)，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh結(jié)合Ptch后釋放Smo來(lái)阻斷Ptch蛋白的功能，并通過(guò)潛伏的Gli家屬轉(zhuǎn)譯因子激活轉(zhuǎn)譯靶分子。

近年來(lái)通過(guò)對(duì)HH信號(hào)通路的深入研究,發(fā)現(xiàn)HH信號(hào)的異常與人類腫瘤形成有密切的聯(lián)系。在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)SHH信號(hào)通路的異常激活,使用抑制劑阻斷SHH信號(hào)通路可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HH信號(hào)通路的異常激活可能導(dǎo)致腦腫瘤形成。HH信號(hào)通路在腦腫瘤特別是腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生中起重要作用,一些膠質(zhì)瘤和髓母細(xì)胞瘤以及相應(yīng)的模型系統(tǒng)的維持和存活需要SHH信號(hào)通路信號(hào);SHH信號(hào)通路可能參與了膠質(zhì)瘤的啟動(dòng),而且通常作用于神經(jīng)前體細(xì)胞或有神經(jīng)干細(xì)胞特性的細(xì)胞。HH信號(hào)通常通過(guò)GLI-1發(fā)揮作用,GLI-1的表達(dá)是細(xì)胞對(duì)Hh信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生反應(yīng)的一個(gè)可靠標(biāo)志,其升高水平可能與腫瘤的級(jí)別有關(guān)。HH信號(hào)也可通過(guò)細(xì)胞周期因子、抗凋亡因子BCL2以及調(diào)控或與其他信號(hào)通路如Notch通路協(xié)同作用等發(fā)揮調(diào)控作用,影響腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。

Hh信號(hào)通路，基于其以上的特性，近年來(lái)也成為了抗癌治療的熱點(diǎn)，主要依然是根據(jù)信號(hào)通路特性，利用合適的靶向抑制。按抑制對(duì)象的不同可分為Shh抑制劑、Smo抑制劑、乙醇脫氫酶7（Adh7）和Gli轉(zhuǎn)錄抑制劑。其中Smo的抑制劑環(huán)帕明能抑制Smo活性，阻止Hh信號(hào)通路激活，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

除以上膠質(zhì)瘤相關(guān)信號(hào)通路外，近年來(lái)，隨著在膠質(zhì)瘤組織中發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSC），WNT、 BMI1、PTEN等信號(hào)通路開(kāi)始活躍在GSC中。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，這一過(guò)程中，不止有以上的一種信號(hào)通路，也可能是兩個(gè)或是多個(gè)信號(hào)通路共同參與、調(diào)控。惡性膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后最差的腫瘤之一，目前的傳統(tǒng)治療方案，效果十分有限，且患者的平均生存期較短。因此，研究其發(fā)病機(jī)制，針對(duì)特定的信號(hào)通路在細(xì)胞功能方面的調(diào)控作用及可能機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)并探索新的治療方法具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。

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