腫瘤細胞為了滿足其快速其快速增殖或存活的需要，會改變其一些重要的代謝途徑【1】。而異常改變的、高活性的代謝過程(包括蛋白降解和含氮物質(zhì)的合成代謝等)往往會伴隨著氨的生成。然而，在這種情況下，腫瘤細胞如何處理氨的累積，以及大量氨的存在會帶來的怎樣的后果或影響？多年來我們對此卻并不清楚。

2019年3月7日，清華大學生命科學學院江鵬課題組在Nature發(fā)表了題為p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis的研究論文，報道了腫瘤氨代謝異常的分子調(diào)控機制和功能。

在本項研究工作中，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞內(nèi)介導氨代謝的尿素循環(huán)受到腫瘤抑制因子p53的調(diào)控。p53的缺失或突變的腫瘤細胞或小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出高水平的尿素循環(huán)代謝酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1）的表達和氨基酸的合成。體內(nèi)、體外的數(shù)據(jù)表明，p53對尿素循環(huán)的抑制導致了氨的積累和腫瘤生長的抑制。同時還發(fā)現(xiàn)，氨的累積反饋激活p53，而這一過程與MDM2有關。有趣的是，尿素循環(huán)的代謝酶的表達和功能具有組織依賴的特性，而p53選擇調(diào)控了該循環(huán)途徑中一半以上的反應步驟，在一定程度上暗示了p53對此途徑的監(jiān)控強度之強，以及該途徑的重要性。因此，對于氨代謝的調(diào)控可能是p53影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個重要的分子機制。

為了進一步弄清楚氨累積抑制腫瘤的原因，研究者進行了更加深入的機制挖掘。研究發(fā)現(xiàn)，多胺合成途徑中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase,鳥氨酸脫羧酶）的活性與p53的表達，尿素循環(huán)的活性，以及氨累積呈現(xiàn)顯著的負相關。p53抑制尿素循環(huán)代謝途徑導致的氨累積可直接下調(diào)ODC的mRNA翻譯，進而導致細胞內(nèi)總體ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，減慢腫瘤細胞的增殖。

總之，這項工作的發(fā)現(xiàn)首次將p53與氨代謝直接聯(lián)系起來；同時揭示了氨的過度積累可以被ODC的蛋白翻譯過程所“感知”，具有調(diào)控多胺合成，從而影響腫瘤細胞增殖的生物學功能。

據(jù)悉，清華大學生命學院2014級博士生李樂為該論文的第一作者。清華大學生命學院江鵬研究員為論文通訊作者。

原文鏈接：

https:///10.1038/s41586-019-0996-7

1. Vander Heiden, M. G., Cantley, L. C. & Thompson, C. B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324,1029–1033 (2009).

張華鳳（中國科學技術大學生命科學學院教授，國家“杰青”，主要從事腫瘤發(fā)生發(fā)展相關的機制研究及抗腫瘤藥物的研發(fā)）

作為腫瘤生長所依賴的主要的能源物質(zhì)，葡萄糖和谷氨酰胺為腫瘤細胞提供快速增殖所需的能量以及碳源和氮源，這在很大程度上解析了為什么腫瘤的代謝異常是腫瘤增殖的重要驅(qū)動力。但非常有趣的是，近年來人們開始關注這些代謝途徑所產(chǎn)生的傳統(tǒng)意義上的“代謝廢物”。

眾所周知，增強的有氧糖酵解（Aerobic glycolysis）會帶來“代謝廢物”乳酸的累積, 而谷氨酰胺代謝（glutaminolisis）及蛋白質(zhì)的降解過程等會產(chǎn)生大量的氨。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞中，這些傳統(tǒng)的“代謝廢物”的處理并不是被動而消極的過程，而是促進腫瘤增殖的重要環(huán)節(jié)。乳酸可以作為能源物質(zhì)被腫瘤細胞所吸收并進入TCA循環(huán)供能，進而促進腫瘤增殖【1,2】。同時，氨也被發(fā)現(xiàn)可以被重新利用合成氨基酸從而為腫瘤細胞提供氮源【3】。清華大學江鵬課題組最新的研究成果則揭示了p53通過調(diào)控氨的處理及尿素循環(huán)而影響腫瘤的重要機制。

p53作為經(jīng)典的抑癌基因，除了調(diào)控細胞周期、DNA修復、凋亡等過程之外，也參與調(diào)控了多種細胞代謝通路。p53既能通過促進TIGAR抑制糖酵解【4】，又能通過促進SCO2增強氧化磷酸化【5】。江鵬和杜文靜等人早期的工作還揭示，p53可以通過抑制ME1和ME2影響NADPH、脂合成和谷氨酰胺分解代謝【6】。在最新的進展中，江鵬課題組近期在Nature上發(fā)表論文，進一步揭示了p53在調(diào)控尿素循環(huán)與多胺代謝中的作用。該項工作發(fā)現(xiàn)p53可以直接轉(zhuǎn)錄抑制尿素循環(huán)中一半以上的代謝酶，從而抑制了尿素循環(huán)中氨基酸的合成與氨的清除；而這些代謝酶的下調(diào)又反過來抑制了p53的降解，形成了一個正向調(diào)控回路上調(diào)了p53；最后，氨的累積通過抑制多胺合成的限速酶ODC mRNA的翻譯，抑制了多胺代謝與腫瘤細胞增殖。這項工作揭示了p53在“代謝廢物”氨的代謝中起到的關鍵性監(jiān)視作用，并闡明了尿素循環(huán)和氨的清除對于腫瘤發(fā)展的重要意義。

誠然，p53以及尿素循環(huán)代謝酶的表達與功能在不同腫瘤組織中不盡相同，尿素循環(huán)以及氨的清除對腫瘤的作用可能存在組織特異性。但該項工作切實地證明了野生型p53對于尿素循環(huán)、氨的清除以及多胺代謝的調(diào)控作用，完善了代謝廢物在腫瘤發(fā)展中的作用機制，并為腫瘤治療新靶標的發(fā)現(xiàn)提供了有力的理論依據(jù)。

1. Faubert B, et al. (2017) Lactate Metabolism in Human Lung Tumors. Cell 171(2):358-371 e359.

2. Hui S, et al. (2017) Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature 551(7678):115-118.

3. Spinelli JB, et al. (2017) Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass. Science (New York, N.Y.) 358(6365):941-946.

4. Bensaad K, et al. (2006) TIGAR, a p53-inducible regulator of glycolysis and apoptosis. Cell 126(1):107-120.

5. Matoba S, et al. (2006) p53 regulates mitochondrial respiration. Science (New York, N.Y.) 312(5780):1650-1653.

6. Jiang P, Du W, Mancuso A, Wellen KE, & Yang X (2013) Reciprocal regulation of p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence. Nature 493(7434):689-693.

卿國良（武漢大學醫(yī)學研究院教授，國家“杰青”，主要從事腫瘤代謝相關研究）

蛋白質(zhì)和氨基酸的分解代謝常伴隨有毒代謝廢棄物氨的產(chǎn)生。和低等的魚類不同，人類和其他大多數(shù)高等動物不能快速方便地除去氨，必須通過特定的代謝途徑將其轉(zhuǎn)換為無毒或毒性更小的物質(zhì)。人體主要通過尿素循環(huán)（也稱鳥氨酸循環(huán)，第一個被發(fā)現(xiàn)的代謝循環(huán)）反應將毒性較強的代謝廢棄物氨轉(zhuǎn)為較為無害的尿素，隨后通過腎臟隨尿液排出。

異?；钴S的代謝是腫瘤的新特征之一，為腫瘤細胞的生長提供能量、物質(zhì)基礎和微環(huán)境條件。腫瘤細胞的代謝異常也時常伴隨氨的產(chǎn)生。然而，腫瘤細胞如何調(diào)控胞內(nèi)氨代謝異常及其代謝異常如何反饋調(diào)控腫瘤細胞的生長存活，尚未明確。近期，清華大學江鵬教授團隊發(fā)現(xiàn)了明星抑癌蛋白分子p53調(diào)控氨代謝穩(wěn)態(tài)的分子新機制，相關成果發(fā)表于Nature。結(jié)合體外細胞和體內(nèi)動物模型，江鵬等發(fā)現(xiàn)p53通過選擇性抑制參與尿素循環(huán)的關鍵酶CPS1（氨甲酰磷酸合成酶1）, OTC（鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶）和ARG1（精氨酸酶1）的基因轉(zhuǎn)錄，抑制尿素循環(huán)的有效運行，導致氨在腫瘤細胞內(nèi)過量累積，進而反饋抑制多胺合成限速酶ODC（鳥氨酸脫羧酶）的mRNA翻譯，導致多氨合成和腫瘤細胞生長阻滯。該工作首次揭示了p53通過調(diào)控尿素循環(huán)和氨代謝異常抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的病理機制，為腫瘤代謝領域增添了新篇章。

值得一提的是，2015年，以色列Ayelet Erez教授團隊在Nature發(fā)文【1】，發(fā)現(xiàn)關鍵尿素循環(huán)代謝酶ASS1（精氨琥珀酸合酶1）的低表達（進而抑制尿素循環(huán)）有助于節(jié)省更多的天冬氨酸用于核苷酸的生物合成，進而促進腫瘤細胞生長；2018 年，美國賓夕法尼亞大學Celeste Simon教授研究團隊在Cell Metabolism上發(fā)文【2】，闡述了尿素代謝異常調(diào)控腎透明細胞癌惡性進程的分子機制。Simon教授和同事也發(fā)現(xiàn)尿素循環(huán)受阻加速腎癌的惡性發(fā)展，關鍵機制之一在于尿素循環(huán)受阻抑制了多氨的合成，從而避免了多胺累積而引起腎癌細胞死亡。

綜合起來，這些研究表明，腫瘤細胞的代謝具有高度異質(zhì)性。針對不同類型腫瘤，尿素循環(huán)和氨代謝異?？赡芷鸩煌踔料喾吹恼{(diào)控作用。因此，進一步深入探究這些調(diào)控機制的異同點，對旨在以氨代謝異常為靶標的腫瘤個體化治療至關重要。

1. Rabinovich S, et al., Diversion of aspartate in ASS1-deficient tumours fosters de novo pyrimidine synthesis. Nature, 2015. 527(7578):379-383.

2. Ochocki JD, et al., Arginase 2 Suppresses Renal Carcinoma Progression via Biosynthetic Cofactor Pyridoxal Phosphate Depletion and Increased Polyamine Toxicity. Cell Metabolism, 2018. 27(6): 1263-1280.

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