作者：陳施  陳倩

作者單位：100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

在過去三十年，全球范圍內(nèi)婦女的平均生育年齡呈升高趨勢。隨著我國經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，社會日趨進(jìn)步，價值觀念的不斷轉(zhuǎn)變，相較于其他國家和地區(qū)，我國婦女平均妊娠年齡偏高，其中高齡妊娠比率亦較高[1]；隨著調(diào)整人口結(jié)構(gòu)政策的全面實(shí)施，高齡妊娠比例必然不斷增加。
      

既往研究已經(jīng)充分說明了高齡妊娠可以導(dǎo)致胎兒染色體異常的疾病增加，同時高齡妊娠也是孕產(chǎn)婦死亡的獨(dú)立高危因素，其合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎死宮內(nèi)等合并癥的幾率明顯升高。因而，加強(qiáng)對高齡妊娠的孕期管理，降低高齡妊娠不良事件的發(fā)生率是很有必要的。

高齡妊娠可導(dǎo)致胎兒染色體疾病的風(fēng)險增加。Zhu等[2]回顧分析了2001至2010年中國多個醫(yī)療中心的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)中國高齡妊娠染色體疾病的發(fā)病率為1.53%，其中常見的5種染色體（21、18、13、X、Y）異常占總疾病的93.9%。2007年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南推薦對高齡孕婦直接給予侵入性產(chǎn)前診斷[3]。染色體核型分析具有較高的準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性，被作為染色體疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著我國圍產(chǎn)保健工作的普及，近10年中高齡孕婦接受染色體核型分析的比率由20% 增加到 46%[2] 。但染色體核型分析診斷完成時間較長（2～3周），需要采用侵入性方法（羊水穿刺、絨毛穿刺或臍血穿刺等）獲取胎兒組織進(jìn)行培養(yǎng)，同時伴隨著臨床需求不斷增加，實(shí)驗(yàn)室工作量過度飽和等問題的出現(xiàn)，其臨床應(yīng)用也達(dá)到了瓶頸。
     

近年來，隨著二代測序技術(shù)、熒光染色體原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）技術(shù)、染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)等技術(shù)的快速臨床轉(zhuǎn)化，傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷和篩查模式受到了巨大挑戰(zhàn)。對高齡孕婦選擇何種模式進(jìn)行篩查，給臨床醫(yī)生也帶來了困擾。

（一） 無創(chuàng)產(chǎn)前檢測 

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）指采集孕婦外周血，并利用胎兒來源的游離核酸進(jìn)行常見非整倍體篩查。國外多個研究顯示對高危孕婦（高齡妊娠、血清學(xué)結(jié)果異常等）采用NIPT 檢測，在特異度均超過99%的情況下，21-三體綜合征的檢出率可達(dá)99%，18-三體綜合征可達(dá)97%，13-三體綜合征及性染色體異常的檢出率略低，分別為87%和90%[4]。因而ACOG與國際產(chǎn)前診斷協(xié)會（International Society for Prenatal Diagnosis，ISPD）分別推出相應(yīng)指南，提出高齡人群可選擇NIPT對常見的非整倍體疾病篩查，可以使這部分人群大大獲益，從而減少不必要的有創(chuàng)檢查[5-6]。同時ISPD指南也指出NIPT對13-三體綜合征的檢測效率較低，當(dāng)出現(xiàn)染色體嵌合時（包括限于胎盤的嵌合），其結(jié)果的準(zhǔn)確性會受到影響，也可能由于母體血漿樣本中游離胎兒DNA （cell-free fetal DNA，cff DNA）不足，或孕婦體重指數(shù)高等其他原因造成實(shí)驗(yàn)失??；且目前各檢測平臺尚缺乏與該方法相關(guān)的質(zhì)量控制和技術(shù)檢測統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因而NIPT僅能作為篩查檢測，并不能作為產(chǎn)前診斷[6]。
      

我國2015年初在全國開展試點(diǎn)工作至今，已累積了大量的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，并出臺了我國高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范。
      

由于NIPT結(jié)果的復(fù)雜性，因而對NIPT的咨詢與解釋十分重要。高齡孕婦在行NIPT檢測前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，由臨床醫(yī)師詳細(xì)了解孕婦病史，并通過超聲檢查明確孕周及胎兒有無結(jié)構(gòu)異常。應(yīng)明確告知高齡孕婦進(jìn)行NIPT檢測的獲益和風(fēng)險：對于獲益，應(yīng)客觀描述NIPT針對不同非整倍體的檢出率、假陽性率和檢測失敗的可能性；對于風(fēng)險，應(yīng)交代假陽性的可能原因，包括胎盤嵌合、雙胎之一消失和母體腫瘤。同時還應(yīng)該給孕婦提供其他傳統(tǒng)產(chǎn)前篩查、診斷方法的選擇，孕婦應(yīng)在知情同意的前提下自愿選擇NIPT，而不應(yīng)作為臨床常規(guī)檢查項目。對于NIPT高風(fēng)險病例有必要進(jìn)行侵入性產(chǎn)前診斷確診。
       

雖然NIPT的臨床應(yīng)用可以提高對高齡妊娠染色體疾病的檢出率，但超聲在高齡孕婦胎兒結(jié)構(gòu)畸形的篩查作用仍是不可取代的。國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG）發(fā)布的NIPT對產(chǎn)前超聲檢測的影響的共識中，強(qiáng)調(diào)對所有的孕婦都應(yīng)該在妊娠早期進(jìn)行胎兒頸部透明層厚度(nuchal translucency, NT)的超聲篩查，如果孕期超聲提示有胎兒結(jié)構(gòu)畸形，即使NIPT結(jié)果正常，仍需要行染色體核型分析[7]；該指南還提出，與21-三體綜合征相關(guān)的一些超聲軟指標(biāo)由于其陽性預(yù)測值低，假陽性率較高，對于NIPT結(jié)果正常的孕婦不必要尋找這些超聲軟指標(biāo)[7]。因而對高齡孕婦進(jìn)行系統(tǒng)的超聲篩查仍然是十分必要的。

（二）FISH檢測 

FISH技術(shù)是利用熒光標(biāo)記的特異性寡核苷酸片段作為探針，與染色體、細(xì)胞或組織中的核酸按照堿基互補(bǔ)配對原則進(jìn)行雜交，通過熒光系統(tǒng)檢測，對待測DNA進(jìn)行定性或相對定位分析。相對于傳統(tǒng)的周期較長的染色體核型分析，F(xiàn)ISH技術(shù)可在24～48 h內(nèi)為染色體數(shù)目異常提供快速診斷。FISH的準(zhǔn)確性高達(dá)99.6%～99.98%。FISH技術(shù)在臨床應(yīng)用中主要針對胎兒常見染色體（13、18、21、X、Y）非整倍體異常的產(chǎn)前檢測。需要注意的是FISH檢查不能診斷其他染色體數(shù)目異常及染色體結(jié)構(gòu)異常，也不能檢出其他的遺傳性疾?。ㄈ鐔位蜻z傳病、多基因遺傳病）。
      

我國熒光原位雜交技術(shù)在產(chǎn)前診斷中應(yīng)用的專家共識指出，F(xiàn)ISH檢查目前主要針對:（1）唐氏綜合征血清學(xué)產(chǎn)前篩查高風(fēng)險孕婦，有常見染色體非整倍體產(chǎn)前診斷需求，無不良孕產(chǎn)史，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)異常者；（2）NIPT高風(fēng)險孕婦需要明確診斷者[8]。對于孕周過大、染色體核型分析細(xì)胞培養(yǎng)失敗或其他原因不能行細(xì)胞遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷者，F(xiàn)ISH技術(shù)可作為補(bǔ)救診斷手段之一。

對于高齡孕婦，常見的五種染色體（21、18、13、X、Y）異常占總疾病的93.9%[2]。因而對高齡孕婦單獨(dú)應(yīng)用FISH檢查有可能對其他染色體異常漏診。FISH作為快速產(chǎn)前診斷技術(shù)與細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)（染色體核型分析）聯(lián)合應(yīng)用，可對所有具備侵入性細(xì)胞遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷指征的胎兒進(jìn)行檢測，有助于盡早獲得胎兒常見染色體數(shù)目的信息。在進(jìn)行胎兒FISH檢測前和檢測后，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，告知該檢查的優(yōu)點(diǎn)和局限性，讓受檢者充分地知情同意。

（三）CMA技術(shù) 

CMA技術(shù)開啟了分子水平產(chǎn)前診斷的新領(lǐng)域。CMA技術(shù)可分為兩大類：基于微陣列的比較基因組雜交技術(shù)和單核苷酸多態(tài)性微陣列技術(shù)。前者需要將待測樣本DNA與正常對照樣本DNA分別標(biāo)記、進(jìn)行競爭性雜交后獲得定量的拷貝數(shù)檢測結(jié)果，而后者則只需將待測樣本DNA與一整套正?；蚪M對照資料進(jìn)行對比即可獲得診斷結(jié)果。CMA能夠在全基因組水平進(jìn)行掃描，對于檢測染色體組微小缺失、重復(fù)等不平衡性重排具有突出優(yōu)勢。通過CMA技術(shù)能夠很好地檢出染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(copy number variant, CNV)。Hillman等[9]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ)上應(yīng)用CMA檢查，相較于傳統(tǒng)的胎兒染色體核型分析可提高10％的檢出率。
      

雖然CMA可以提高異常染色體的檢出率，但CMA無法檢出平衡性染色體重排、無法可靠地檢出低水平的嵌合體，也無法檢出三倍體。并且CMA臨床應(yīng)用最大的挑戰(zhàn)在于它可以檢出一些對臨床意義不明確的拷貝數(shù)變異。由于拷貝數(shù)變異在正常人群中出現(xiàn)的比例很高，因而對拷貝數(shù)變異的正確判讀和解釋就十分有必要，否則可能會增加胎兒父母的焦慮，甚至是錯誤的終止妊娠。當(dāng)檢測到拷貝數(shù)變異，通過對父母樣本進(jìn)行檢測并輔以家系綜合分析，可以協(xié)助對胎兒樣本檢測結(jié)果的判讀。
      

加拿大關(guān)于CMA在產(chǎn)前診斷中應(yīng)用的指南中指出：對于超聲或胎兒磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）檢查存在胎兒結(jié)構(gòu)異常，且非整倍體快速掃描結(jié)果是陰性時，可以應(yīng)用CMA代替染色體核型分析；而對于染色體結(jié)構(gòu)性異常高風(fēng)險的孕婦（如高齡妊娠、血清學(xué)檢測陽性、三倍體綜合征孕產(chǎn)史或超聲軟指標(biāo)異常的孕婦）不推薦應(yīng)用CMA，但強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行CMA檢查前應(yīng)該向醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家詳細(xì)咨詢，以確保能夠詳細(xì)了解該檢查的益處、局限性及可能出現(xiàn)的結(jié)果[10]。相信隨著人們對基因組的不斷了解，并能建立完善的拷貝數(shù)變異相關(guān)數(shù)據(jù)庫。在未來產(chǎn)前診斷領(lǐng)域里，CMA技術(shù)一定可以得到更廣泛的應(yīng)用。

（一）高齡妊娠母體合并癥的管理 

我國的一項大樣本多中心回顧性研究顯示，妊娠期高血壓、妊娠合并慢性高血壓、子癇前期、子癇的發(fā)生風(fēng)險隨年齡增加呈線性升高趨勢，在≥35歲的高齡孕婦，尤其是≥40歲的超高齡孕婦發(fā)生風(fēng)險更加明顯[1]。
     

朱麗榮等[11]的研究也證實(shí)我國高齡初產(chǎn)婦發(fā)生前置胎盤、妊娠期高血壓、慢性高血壓合并妊娠、妊娠期糖尿病、糖耐量受損、貧血和子宮肌瘤合并妊娠的比例均顯著高于非高齡組。
     

因而在孕期保健中，需加強(qiáng)對高齡孕產(chǎn)婦的管理和監(jiān)測。孕前咨詢時，對有計劃推遲妊娠年齡，或計劃妊娠的高齡女性，應(yīng)該加強(qiáng)健康教育，告知妊娠期的相關(guān)風(fēng)險，普及妊娠相關(guān)知識，使其可以主動配合產(chǎn)前檢查。

近年來多個研究從流行病學(xué)、生物化學(xué)、生物物理檢測等多個方向?qū)ふ易影B前期篩查指標(biāo)，來單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測子癇前期發(fā)病。但目前對于子癇前期尚缺乏可靠、有效的臨床預(yù)測方法，還有待進(jìn)一步研究。
     

我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》推薦，對存在子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險（如有子癇前期史尤其是較早發(fā)生子癇前期史或重度子癇前期史）、有胎盤疾病史（如胎兒生長受限及胎盤早剝病史）、存在腎臟疾病及高凝狀況等子癇前期高危因素者，可在妊娠早中期（12～16周）開始口服阿司匹林（50～100 mg）,維持到孕28周;并對鈣攝入低的人群（＜600 mg/d），推薦口服鈣補(bǔ)充量至少為1 g/d，以預(yù)防子癇前期[12]。
       

對于妊娠期高血壓疾病的治療，仍堅持鎮(zhèn)靜、降壓、解痙和適時終止妊娠的原則。妊娠期高血壓疾病血壓控制目標(biāo)：無靶器官損傷者，收縮壓控制在130～155 mmHg，舒張壓控制在80～105 mmHg；并發(fā)器官功能損傷者，收縮壓控制在130～139 mmHg，舒張壓控制在80～89 mmHg。降壓過程力求平穩(wěn)，不可波動過大，血壓不可低于130/80 mmHg。

我國2014年妊娠合并糖尿病指南中推薦，對于計劃妊娠的糖尿病患者孕前應(yīng)進(jìn)行妊娠咨詢，盡量控制血糖，使糖化血紅蛋白＜6.5%，使用胰島素者糖化血紅蛋白可＜7%，并評估是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、神經(jīng)病變、心血管病變等合并癥[13]。

對于妊娠期糖尿病患者仍遵循合理飲食、運(yùn)動，必要時加用胰島素治療的原則。該指南同時增加了口服降糖藥在GDM孕婦中應(yīng)用的指導(dǎo)。通過生活干預(yù)血糖不能達(dá)標(biāo)的孕婦首先推薦應(yīng)用胰島素控制血糖。而對于胰島素用量較大或拒絕應(yīng)用胰島素的孕婦，考慮到未控制的妊娠高血糖對胎兒危害遠(yuǎn)大于口服降糖藥物的潛在風(fēng)險，在知情告知的基礎(chǔ)上，可慎用二甲雙胍和格列本脲[13]。

我國2007年至2008年剖宮產(chǎn)率高達(dá)46.2%[14]。剖宮產(chǎn)史孕婦再次妊娠，是目前產(chǎn)科面臨的重要問題。
    

 剖宮產(chǎn)史孕婦再次妊娠有合并瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy, CSP）、子宮破裂、兇險性前置胎盤等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。對于剖宮產(chǎn)史孕婦的妊娠管理，早孕期可行超聲檢查除外瘢痕妊娠。中晚孕期行超聲檢查需注意子宮下段瘢痕連續(xù)性，確定胎盤位置，排除胎盤植入。研究表明，剖宮產(chǎn)史孕婦再次妊娠間隔時間少于18個月，子宮破裂風(fēng)險顯著升高[15]。有研究嘗試應(yīng)用產(chǎn)前超聲檢查測量子宮下段瘢痕厚度來預(yù)測子宮破裂的風(fēng)險，但也有學(xué)者提出妊娠晚期子宮下段厚度的臨界值存在很大的差異[16-17]。目前尚無規(guī)范化測量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可以用于指導(dǎo)臨床工作。 

剖宮產(chǎn)史再次妊娠的分娩方式有兩種：再次剖宮產(chǎn)（elective repeat cesarean section, ERCS）和剖宮產(chǎn)后陰道分娩（vaginal birth after cesarean, VBAC）。2010年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會公布的VBAC臨床指南中VBAC的適應(yīng)證為：有1次子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)，術(shù)后傷口愈合良好，無感染；骨產(chǎn)道正常；前次剖宮產(chǎn)指征不存在，無新的剖宮產(chǎn)指征；無嚴(yán)重妊娠合并癥及并發(fā)癥，無其他不適于陰道分娩的內(nèi)外科合并癥；無再次子宮損傷史（如子宮穿孔、子宮肌瘤剔除、子宮破裂）；末次妊娠距前次剖宮產(chǎn)19個月以上；產(chǎn)前超聲觀察子宮下段無瘢痕缺陷；患者了解陰道分娩和再次剖宮產(chǎn)的利弊，在充分知情同意基礎(chǔ)上愿意陰道試產(chǎn)；開展VBAC的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具備較好的監(jiān)護(hù)設(shè)備，并能隨時進(jìn)行手術(shù)、輸血、搶救[18]。

（二）高齡妊娠胎兒合并癥的妊娠管理 

近期研究發(fā)現(xiàn)，高齡妊娠會增加死胎、低出生體重兒、胎兒窘迫及新生兒轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護(hù)病房的風(fēng)險[19]。Fretts等[20]研究認(rèn)為，在妊娠37～41周，每周都進(jìn)行階段性的產(chǎn)前檢查，有助于減少發(fā)生死胎的風(fēng)險,并降低引產(chǎn)及剖宮產(chǎn)率。
      

Nicholson等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠39周之后胎兒不良結(jié)局的發(fā)病率明顯增加，對于高齡孕婦最適宜的分娩時間是38 5周～39 6周。Walker和Page等[22-23]研究證實(shí)，在妊娠39周引產(chǎn)對于高齡孕婦可以降低胎兒的不良結(jié)局，并且不增加剖宮產(chǎn)率。因而上述學(xué)者主張對于高齡孕婦39周終止妊娠為宜。目前我國高齡妊娠仍然是在妊娠41周引產(chǎn)，因在這方面尚缺乏大樣本研究支持，故高齡孕婦終止妊娠的時機(jī)還有待進(jìn)一步的研究。需要在妊娠晚期對高齡孕婦應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，以警惕胎兒不良事件的發(fā)生。

總之，孕前提供合理的咨詢，圍產(chǎn)期加強(qiáng)對高齡孕婦的管理，并為高齡孕婦提供正確的產(chǎn)前篩查及診斷信息，可以有效降低高齡妊娠母胎相關(guān)不良事件的發(fā)生。