Endotext [Internet]. 2018 11月 28日在線發(fā)表巴西Federal University of Minas Gerais的Drummond JB , Ribeiro-Oliveira A Jr , Soares BS .撰寫的綜述《無功能性垂體腺瘤》。

垂體腺瘤約占顱內腫瘤的10-20%。無功能性垂體腺瘤(NFPAs)是一種良性腺垂體腫瘤，與激素超量分泌的臨床證據無關。NFPAs包括不同的組織學亞型，根據其對不同的腺垂體激素和轉錄因子的免疫染色進行分類。靜止性腺瘤是最常見的亞型，其次是促腎上腺皮質激素細胞腫瘤，PIT-1 (POU1F1)基因譜系和零細胞腫瘤（null cell tumors）。無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者通常會因“占位效應（mass effects）”癥狀(如頭痛、視覺障礙和/或顱內神經功能障礙)而就診，這些癥狀是由大到足以破壞周圍結構的病變引起的。垂體功能減退，是由于正常垂體前葉受壓和高泌乳素血癥引起的，也可由于垂體柄移位。有些病例可通過為其他目的進行的影像學研究偶然診斷。NFPAs無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者應接受激素、臨床和實驗室檢查，以確定是否患有垂體功能亢進和垂體功能減退。對所有患者均建議對泌乳素和IGF-1水平進行評估，而在出現臨床癥狀時，建議篩查皮質醇過量。如有需要，應通過基線激素測量和/或刺激試驗評估垂體功能的損害。腫瘤毗鄰視交叉的患者應行視野檢查。

對于有癥狀的NFPA患者，也就是，對患有神經眼科疾病及/或影響視神經通路的腫瘤的患者，手術切除是主要的治療方法。雖然手術方法偶爾也會出現新的激素缺乏，但手術治療后視力缺陷和(較少發(fā)生的)激素缺乏可能會改善。術后放療尚未達成共識，一般保留針對未完全手術切除的腫瘤、隨訪中腫瘤逐漸生長的病例，或診斷時已具有侵襲難治性（aggressive）特點的腫瘤患者。對于這些患者，可以根據個別病例的臨床判斷，嘗試使用卡麥角林進行治療。對于微腺瘤和無癥狀患者，“觀察和等待（watch and wait）”的選項是合理的。隨訪應個體化，應考慮腫瘤大小、既往治療史和臨床癥狀。

垂體腺瘤或最近提出的垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)是常見的腫瘤，包括大約10 - 20%的顱內腫瘤。無功能性垂體腺瘤(NFPA)是良性的腫瘤，起源于腺垂體細胞，并沒有與臨床相關的激素超量分泌的證據。它們組成一個大型的和異質性的群體，在所有垂體腺瘤中，占相當大的比例(22% - 54%)。

無功能性垂體腺瘤（NFPA）可以根據其垂體激素和轉錄因子進一步分類。根據2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)定義的分類屬于內分泌腫瘤。腫瘤表達一個或多個垂體前葉激素或他們的轉錄因子與免疫組織化學(包含IHC)，但不分泌激素。在臨床相關層面，可以被稱為靜止性垂體腺瘤(silent pituitary adenomas ，SPAs）。因此，“零細胞腺瘤”的定義現在局限于一種罕見的原發(fā)性腺垂體瘤，它表現出對所有腺垂體激素的免疫陰性和缺乏細胞類型特異性轉錄因子（圖1）。

圖1 無功能性垂體腺瘤的分類依賴于臨床特征和組織病理學資料

提出的“完全沉默（totally silent）”一詞是指無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者血清中相應激素的基礎濃度和刺激濃度在正常范圍內，且沒有可歸因于激素過量的臨床癥狀。當無功能性垂體腺瘤（NFPA）分泌激素產物導致血清濃度升高，但未導致激素分泌過度的臨床癥狀或體征時，可使用“臨床沉默（clinically silent）”一詞。有些病例被稱為“細語（whispering）”腺瘤，臨床癥狀和體征呈臨界性的（borderline）、輕微的、常被忽視的（overlooked）。

流行病學

無功能性垂體腺瘤（NFPA）的發(fā)病率是可變的，通常是基于尸檢或磁共振成像(MRI)研究。來自歐洲、北美和南美的數據估計，臨床上相關的無功能性垂體腺瘤（NFPA）的患病率為每10萬人中7-41.3例。這很可能低估了真正的患病率，因為許多無功能性垂體腺瘤（NFPA）只有在非常大的范圍內并引起占位效應或意外發(fā)現時才被診斷出來。有關性別優(yōu)勢的數據不一致，高峰出現在40至80歲。

臨床表現

由于缺乏激素分泌亢進的臨床表現，往往導致診斷延遲，因此往往當無功能性垂體腺瘤（NFPA）大到足以對周圍結構造成占位效應時，引起頭痛、視覺障礙和/或顱神經功能障礙等癥狀，才被診斷為無功能性垂體腺瘤（NFPA）。其他表現為垂體柄偏斜引起的高泌乳素血癥和較少見的垂體卒中。此外，一些病例可能是通過為其他目的進行的影像學研究偶然診斷的，即所謂的垂體偶發(fā)瘤（pituitary incidentaloma）。

神經系統(tǒng)表現

視力損害

腺瘤擴展到鞍上壓迫視交叉引起的視力損害是最常見的神經眼科癥狀。不同類型的視覺障礙取決于神經受壓的程度和部位。雖然分別在33%和16%的病例中，相當大比例的患者可能存在單側或視野缺損問題(altitudinal problems )，但雙眼通常都會受到影響。復視，可發(fā)生于腺瘤鞍旁擴展造成動眼神經受壓所引起，偶爾累及第四、第五、第六對顱神經。然而，與垂體腫瘤相關的典型視野缺損是雙顳側偏盲（bitemporal hemianopia），約有40%的患者報告出現。

頭痛

頭痛，是第二大最常見的神經癥狀，無論腫瘤大小，在19-75%的垂體腫瘤患者中發(fā)生。對偶然發(fā)現的的無功能性垂體腺瘤（NFPA）的一項回顧性病例研究中，大約20%的病例出現頭痛。雖然尚不清楚出現頭痛是否與腫瘤有關，但提出的頭痛機制包括鞍內壓力增加、硬膜疼痛受體拉伸（無功能性垂體腺瘤（NFPA））、三叉神經痛通路激活。腦脊液(CSF)鼻漏，與頭痛相關或無關，腫瘤造成的鞍底侵蝕并向下延伸至蝶竇會發(fā)生腦脊液鼻漏。

垂體卒中

垂體卒中(突然出血進入垂體大腺瘤)是罕見的。它引起急性發(fā)作的嚴重頭痛與視覺障礙有關，并可發(fā)生在所有類型的垂體腫瘤。對485例無功能垂體腺瘤（NFPAs）患者的回顧性病例研究中，8%的患者以垂體卒中為首發(fā)表現。有研究認為，垂體腺瘤的高代謝與其特殊的血供相結合，使其更容易發(fā)生血管損害（vascular events）。垂體卒中的發(fā)生可能沒有明確的危險因素，但也有報道稱其與妊娠、抗凝血藥物的使用、手術過程，以及動態(tài)試驗(如促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、胰島素耐受刺激試驗）等相關。

無功能性垂體腺瘤（NFPA）卒中的實際長期風險尚未明確定義。在一項日本前瞻性隊列研究中，42例無癥狀無功能性垂體腺瘤患者(平均初始腫瘤大小18.3 mm)，隨訪約4年，其中9.5%的患者報道出現垂體卒中。最近的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析評價的結果，無功能性垂體腺瘤（NFPA）和接受保守治療的垂體偶發(fā)瘤患者，平均隨訪3.9年，顯示垂體卒中很少見(0.2/100 例患者-每年),盡管存在趨勢垂體大腺瘤相比垂體微腺瘤垂體卒中的發(fā)生率更高,每年報告卒中的發(fā)生率為1.1% 。

內分泌表現

激素分泌減少

大多數垂體大腺瘤患者由于正常垂體前葉和(或)垂體柄受壓，從而阻礙下丘腦因子對垂體細胞的刺激，導致至少一項垂體激素缺乏。性腺功能低下可能是由于對促性腺細胞的壓迫作用，也可能是由于高泌乳素血癥導致的結果。這種“分離性高泌乳素血癥（disconnection hyperprolactinemia）”或非腫瘤性高泌乳素血癥，通常<2000mIU/L (95ng/mL)，其特征是垂體柄受壓，阻止多巴胺到達垂體前葉，而多巴胺是泌乳素的主要抑制劑(垂體柄效應)。生長激素（GH）軸是所有垂體軸中最常見的受累軸，其次是性腺功能低下和腎上腺功能不全。

激素超量產生

促性腺激素腺瘤通常被認為是“無功能”的，盡管它們可以分泌完整的促性腺激素，因為它們通常不會導致臨床綜合征。有時，促性腺激素腺瘤主要分泌卵泡雌激素（FSH），但也分泌黃體生成素（LH），其數量高到足以提高血清促性腺激素水平，進而可能導致某些特定癥狀的發(fā)展，如年輕女性卵巢過度刺激，或更少見的男性性早熟（precocious puberty ）或睪丸增大（testicular enlargement）。此外，在臨床分泌促性腺激素腺瘤中，血清LH:FSH比值(通常< 1.0)較低。α-亞基（subunit）測量也可能有助于術前診斷在臨床靜止性但有生化分泌的無功能性垂體腺瘤,因為一部分病例中，α-亞基（subunit）可能是促性腺激素腺瘤亞型唯一的生化標記。此外,循環(huán)FSH,LH和α-亞基水平可以幫助這些患者進行術后監(jiān)測。

組織病理學分類

世界衛(wèi)生組織2017年內分泌腫瘤分類現在根據垂體激素和轉錄因子情況來定義包括無功能性腺瘤在內的垂體腺瘤。值得注意的是，在這個分類系統(tǒng)中，免疫組織學分類（IHC）構成了新的分類的基礎（new categorization），其中垂體腺瘤的腺垂體細胞系的命名（adenohypophyseal cell lineage designation）取代了“產生激素的垂體腺瘤（hormone-producing pituitary adenoma）”的概念-表1。

表1-根據腺垂體激素和轉錄因子對靜止型垂體腺瘤進行分類。

事實上，無功能性垂體腺瘤的不同組織學亞型的普遍程度取決于免疫組化譜（IHC profile）的范圍。根據最近的一個大型回顧性病例研究，促性腺激素腺瘤是最常見的亞型，其次是促腎上腺皮質激素腺瘤、PIT-1 (GH/泌乳素/促甲狀腺激素TSH)譜系和零細胞（null cell ）-圖2。

圖2.-根據垂體前葉激素和轉錄因子的免疫化學分析，無癥狀垂體腺瘤亞型的患病率。

無功能性垂體腺瘤（NFPA）的亞型

零細胞腺瘤和靜止性促性腺激素腺瘤

零細胞腺瘤（Null cell adenomas）和靜止性促性腺激素腺瘤(silent gonadotroph adenomas ，SGAs)以前被誤認為是同一類型的腫瘤。在垂體病變的診斷中加入類固醇生成因子1型 (SF1)的免疫染色作為診斷工具顯示，許多LH/FSH免疫陰性腺瘤實際上是靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)，幾乎占切除的無功能性垂體腺瘤（NFPA）的80%。靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)與零細胞腺瘤的區(qū)別具有臨床意義，因為真正的零細胞腺瘤可能比靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)更具難治性和侵襲性。來自516例無功能性垂體腺瘤（NFPA）患者的回顧性病例研究的數據顯示，23%最初僅使用經典垂體激素免疫組化而被歸類為零細胞腺瘤的腫瘤中，只有5%的腫瘤保留為真正的零細胞類型。事實上,免疫染色使用譜系-特異性（lineage-specific）標記,即PIT-1[POU 1類同位序列編碼（coded by the POU class 1 homeobox 1 ） （POU1F1)基因]、類固醇生成因子1型 (SF1),TPIT [T-Box編碼轉錄因子19(TBX19)基因]和雌激素受體-α(ERα)，能對95%的病例提供腫瘤的重新分類。靜止性促性腺激素腺瘤(SGAs)患者, 雌激素受體-α(ERα)似乎男性再次干預（re-intervention）的預后因素，結合缺乏ERα表達和年紀輕是良好的預測難治性的標記。

靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤

靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤(Silent corticotroph adenomas，SCAs)的特點是缺乏庫欣綜合征的臨床特征，伴有正常節(jié)律的皮質醇分泌（完全靜止性）或ACTH升高(臨床靜止性)。目前，它們約占無功能性垂體腺瘤的15%，這一比例被低估了，因為并沒有廣泛應用轉錄因子TPIT的免疫組化。TPIT是由促腎上腺皮質激素細胞起源的前黑阿皮素原（proopiomelanocortin ，POMC ）譜系調節(jié)的促腎上腺皮質激素細胞的分化標志。

靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）常表現為與占位相關癥狀有關的大腺瘤。與靜止性促性腺激素腺瘤（SGAs）相比，靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）以女性為主，多為巨型腺瘤，多伴有明顯的海綿竇浸潤。重要的是，無功能性垂體腺瘤（NFPA）中T2加權垂體MRI序列中存在多個微囊（multiple microcysts），是促腎上腺皮質激素亞型所具有的高度特異性。

組織學上，靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）可進一步分為I型(密集顆粒型)和2型(稀疏顆粒型)。1型靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）表現出強烈的ACTH免疫反應活性，而2型靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）類似于罕見的嫌色的促腎上腺皮質激素腺瘤（chromophobe corticotroph adenoma ），表現為弱而局灶性ACTH免疫反應活性。2 型靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）似乎比1 型靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）更為常見，而且與1 型靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）相比，可能顯示更高的移行和增殖因子(migration and proliferation factors)表達。由于靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）常是無功能的，需要注意的重要一點是，因為沒有暴露于高循環(huán)糖皮質激素水平所導致的促進正常促腎上腺皮質激素細胞胞質（cytoplasm of normal corticotrophs）中細胞角蛋白細絲（cytokeratin filaments ）的玻璃樣沉著物（hyaline deposits），不存在Crooke的玻璃樣變（hyalinization）。

靜止性促腎上腺皮質激素腫瘤轉變?yōu)閹煨啦〉倪^程已經被描述，盡管這種現象涉及的機制還沒有被很好地理解。一個引人注目且目前最有可能的假設是，庫欣病的臨床表現取決于激素前體（pro-hormone）前黑阿皮素原（POMC ）在促腎上腺皮質細胞中的加工。前激素轉化酶1/3 ( pro-hormone convertase 1/3, PC1/3)參與前黑阿皮素原（POMC ）轉化為成熟的、具有生物活性的ACTH的翻譯后過程。與同庫欣病相關的促腎上腺皮質激素腺瘤相比，靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）顯示與前激素轉化酶1/3 （PC1/3）基因下調相關的PC1/3表達降低。

靜止性生長激素腺瘤

靜止性生長激素腺瘤（Silent somatotroph adenomas）是PIT1和GH免疫反應性腫瘤，臨床和生物學上沒有肢端肥大癥的征象。在手術病例組中，約占所有垂體腺瘤的2%。靜止性生長激素腺瘤患者通常術前GH和IGF-1水平正常，但“臨床靜止性”的病例報道極少，血清GH不被抑制，IGF-1水平升高。

根據低分子量細胞角蛋白染色的存在和模式，靜止性生長激素腺瘤與分泌型生長激素腺瘤腺瘤相似，分為密集顆粒型和稀疏顆粒型。與臨床上分泌功能性生長激素腫瘤不同，靜止性生長激素腫瘤更容易是稀疏顆粒型，具有更強的難治性行為，對生長激素抑制素類似物的治療的效應較低。此外，與分泌型腺瘤相比，靜止性生長激素腺瘤在女性中更常見，發(fā)病年齡更年輕，體積較大，侵襲性更強，復發(fā)較早且較頻繁。

靜止性促甲狀腺激素腺瘤

靜止性促甲狀腺激素腺瘤（silent thyrotrophy adenomas）通常以變化的方式在免疫組織化學IHC上呈現TSHβ、α-亞基、和PIT-1表達。與功能性腺瘤相比，它們出現的頻率稍高一些，并且在治療結果和復發(fā)率方面表現類似。

靜止性泌乳素腺瘤

靜止性泌乳素腺瘤（silent lactrtroph adenomas）臨床上很少見。免疫組織化學泌乳素染色陽性，臨床無高泌乳素血癥征象，常伴有GH染色陽性(靜止性混合生長激素養(yǎng)-泌乳素腺瘤。它們在免疫染色中也可以表達ERα。

PIT-1陽性多激素腺瘤

這些單形的（monomorphous）PIT-1陽性腺瘤(PIT-1 positive plurihormonal adenomas)，通常血清垂體激素陰性，以前稱為3型靜止性腺瘤。PIT-1陽性多激素腺瘤是一個獨特的實體，據報道具有難治性(aggressvie)行為。一個單中心回顧性病例研究報告，在13年的時間里，切除的垂體腫瘤中“3型靜止性腺瘤”患病率為0.9%。所有腫瘤均為大腺瘤，難治性，侵襲性，持續(xù)率、復發(fā)率高。有趣的是，這些腫瘤可能出現激素產生超量的臨床癥狀，如肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進或明顯的高泌乳素血癥。