在我們的印象里

很多偉大的發(fā)明或發(fā)現(xiàn)

可能就出現(xiàn)在靈光一閃間

但是，也有一些的問世過程

可謂歷盡艱辛，好事多磨

1955年3月11日

亞歷山大·弗萊明逝世

1

1955年3月11日，英國人亞歷山大·弗萊明去世。

這個(gè)人的名字，其實(shí)很多人未必熟悉。

但是在1999年12月31日美國《時(shí)代》周刊評(píng)選出的“20世紀(jì)影響世界的100人中”，“亞歷山大·弗萊明”這個(gè)名字赫然在列，和他并列的，是愛因斯坦、圖靈、萊特兄弟等等。

這位英國人究竟做了什么，能排進(jìn)前100人？

其實(shí)也沒什么，就是他發(fā)現(xiàn)了一樣?xùn)|西，而這樣?xùn)|西，迄今可能挽救了億萬人的生命。

這個(gè)東西，就是“青霉素”。

當(dāng)然，“青霉素”整個(gè)問世的過程，不能全歸功于弗萊明一人。

可以說是一波三折。

被印上郵票的亞歷山大·弗萊明

2

1881年，亞歷山大·弗萊明出生于蘇格蘭一個(gè)普通的農(nóng)戶家庭。

關(guān)于弗萊明，網(wǎng)上一直流傳一個(gè)說法：一個(gè)英國農(nóng)戶曾救過一個(gè)落水貴族，貴族為了報(bào)答，將農(nóng)戶的兒子送去學(xué)校接受教育，之后那個(gè)農(nóng)戶的兒子發(fā)明了青霉素，治好了貴族那染上肺炎的兒子——農(nóng)戶的兒子就是弗萊明，貴族的兒子叫丘吉爾。

這段雞湯聽上去讓人感覺頗為溫暖，但遺憾的是，丘吉爾和弗萊明本人后來都公開表示：完全是瞎扯淡！

弗萊明作為一個(gè)農(nóng)民的兒子，在20歲時(shí)確實(shí)出人意料地進(jìn)入了倫敦圣瑪麗醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，但這主要是因?yàn)樗母绺缫约八木司恕鳛檠劭茖＜业母绺鐒袼麑W(xué)醫(yī)，而他那終身未婚的舅舅給他留下了一筆小小的、可以作為學(xué)費(fèi)的遺產(chǎn)：250英鎊。

在弗萊明所處的時(shí)代，做醫(yī)生可能會(huì)經(jīng)常體會(huì)一種無力的挫敗感：

人類的醫(yī)學(xué)發(fā)展到了20世紀(jì)初，依舊對“細(xì)菌感染”束手無策，一旦人染上肺炎、腦膜炎、霍亂、猩紅熱、淋病、梅毒這些細(xì)菌性疾病，會(huì)產(chǎn)生很高的死亡率，甚至有時(shí)候一個(gè)小傷口沒有處理好引發(fā)感染，接下來也就只能等死。

在這樣的背景下，弗萊明雖然獲得了外科醫(yī)生的從業(yè)資格，卻沒有投入到臨床診斷和醫(yī)療中去，而是做了一個(gè)從事細(xì)菌和微生物方面研究的學(xué)術(shù)專家，主要從事免疫方面的研究。

其實(shí)倒也不是弗萊明不想做外科醫(yī)生，而是他的老師萊特需要自己的學(xué)生做助手，一絲不茍的弗萊明是一個(gè)不錯(cuò)的人選。

弗萊明在實(shí)驗(yàn)室

在弗萊明擔(dān)任萊特助手的時(shí)候，萊特帶著包括他在內(nèi)的醫(yī)療小組奔赴了第一次世界大戰(zhàn)戰(zhàn)場，嘗試使用疫苗來防止受傷士兵的傷口受到細(xì)菌感染。但遺憾的是，以那時(shí)候人類對免疫的掌握，面對細(xì)菌感染時(shí)還是感到無能為力，弗萊明親眼看到很多只是受輕傷的士兵，卻因?yàn)閭诒患?xì)菌感染而最終被奪去生命。

但這個(gè)經(jīng)歷也讓弗萊明積累了很多經(jīng)驗(yàn)，而且他至少完成了“青霉素”誕生之路上的第一環(huán)：沒有成為一名外科大夫而選擇從事研究。

如果他選擇成為一名臨床大夫，或許可能在他一生能挽救數(shù)百乃至上千人的生命，但數(shù)千萬人乃至上億人的生命之火，可能就會(huì)提前熄滅。

3

弗萊明確實(shí)適合做一個(gè)研究型人員。

他顯然不是一個(gè)天才型人物，但他擁有所有優(yōu)秀科學(xué)家都具備的特點(diǎn)：敢于探索，善于觀察，堅(jiān)持不懈。

比如1921年弗萊明發(fā)現(xiàn)“溶菌酶”的過程就有點(diǎn)傳奇：當(dāng)時(shí)他在培養(yǎng)一種黃色球菌，恰逢感冒，他異想天開地將自己的鼻涕取了一點(diǎn)樣放進(jìn)了培養(yǎng)皿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了“細(xì)菌溶解”的現(xiàn)象。他進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)人體包括眼淚在內(nèi)的大多數(shù)體液也含有這種所謂的“抗菌素”（但汗液和尿液中沒有），然后他堅(jiān)持不停地試驗(yàn)——一直讓人吃檸檬酸然后收集對方眼淚，結(jié)果人家看到他就落荒而逃。

這是弗萊明第一次認(rèn)識(shí)到自然界存在細(xì)菌的“超級(jí)殺手”，雖然在之后的七年研究中，弗萊明和他的助手發(fā)現(xiàn)“溶菌酶”對很多原生病菌幾乎沒用，但他累積了很多這方面的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。

然后時(shí)間就到了1928年。

弗萊明因?yàn)橐鲫P(guān)于葡萄球菌的研究，在實(shí)驗(yàn)室做了幾十個(gè)葡萄球菌的培養(yǎng)皿觀察。但在7月末的一天，他到外地去度假，忘記將那些培養(yǎng)皿放進(jìn)恒溫箱，并且忘了關(guān)實(shí)驗(yàn)室的一扇窗子——那扇窗子不常開，正好對著那幾十個(gè)培養(yǎng)皿。

結(jié)果，當(dāng)弗萊明在9月3日回到實(shí)驗(yàn)室時(shí)，發(fā)現(xiàn)在窗臺(tái)上的一個(gè)培養(yǎng)皿里出現(xiàn)了一塊慘白色霉斑——顯然空氣中的什么霉菌飄進(jìn)了打開的窗戶，落在了培養(yǎng)皿上，然后形成了這樣一塊霉斑。

按照一般人的第一反應(yīng)，肯定是將這個(gè)已經(jīng)失去意義的培養(yǎng)皿去清洗掉。但弗萊明并沒有，而是馬上將這塊培養(yǎng)皿放到了顯微鏡下進(jìn)行觀察，結(jié)果果然令他大為吃驚：

在那塊霉菌附近，所有的葡萄球菌都被殺死了，形成了一個(gè)“空白”環(huán)狀地帶。

這說明什么？說明這塊霉菌肯定分泌出了什么物質(zhì)，抑制了所有葡萄球菌的生長。

弗萊明在培養(yǎng)皿觀察到霉菌殺死細(xì)菌時(shí)所做的原始記錄。事實(shí)上，也有人對弗萊明這個(gè)“發(fā)現(xiàn)青霉菌“的回憶有所懷疑，因?yàn)橐磺卸继闪耍赫萌バ菁伲猛藕銣叵?，正好忘關(guān)窗，正好溫度適宜，正好有青霉菌飄落，正好被發(fā)現(xiàn)……

但也有人認(rèn)為，科學(xué)家都希望是通過有序研究做出偉大的發(fā)現(xiàn)而不是湊巧，如果有更“嚴(yán)肅”的發(fā)現(xiàn)過程，弗萊明肯定就說了。如果說這個(gè)“巧合”是編的，那么只能說，弗萊明真正的發(fā)現(xiàn)過程可能更是“無心插柳”。

弗萊明立刻深入研究這塊霉菌，發(fā)現(xiàn)這是青霉菌在起作用。在進(jìn)一步的試驗(yàn)后，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉菌對殺死葡萄球菌、鏈球菌都有奇效，并且對非細(xì)菌細(xì)胞無害——這就意味著，它可以成為一種對人體副作用非常小，但療效非常高的抗生素。

于是，弗萊明就把他發(fā)現(xiàn)的這種物質(zhì)命名為“盤尼西林”（Penicillin），也就是我們后來熟悉的“青霉素”。

1929年6月，弗萊明將他所有關(guān)于“青霉素”的研究成果寫成了論文《關(guān)于霉菌培養(yǎng)的殺菌作用》，這標(biāo)志著“青霉素”正式進(jìn)入人類文明史，也意味著在細(xì)菌感染陰影籠罩下的人類，再熬一段時(shí)間，就將跨入一個(gè)全新的紀(jì)元。

為什么要再熬一段時(shí)間呢？

因?yàn)楦トR明關(guān)于“青霉素”的論文發(fā)表后，根本無人問津。

4

弗萊明那篇關(guān)于“青霉素”的論文發(fā)表后的整整八年里，引用數(shù)為“0”。

無人問津的一個(gè)很重要的原因就是，弗萊明根本無法從青霉菌中提純出“青霉素”。一個(gè)東西如果無法被提純，就談不上被應(yīng)用，就像當(dāng)初居里夫婦宣稱發(fā)現(xiàn)了“鐳”，但必須還要傾家蕩產(chǎn)去提煉出純鐳一樣。再加上弗萊明在試驗(yàn)“青霉素”的過程中遭遇了一系列的挫折（包括發(fā)現(xiàn)葡萄球菌會(huì)產(chǎn)生抗性等），所以自己也失去了信心。

但這也怪不了弗萊明，因?yàn)樗皇敲庖邔W(xué)家和微生物學(xué)家，要提純“青霉素”，必須有化學(xué)家加入才行。

直到1937年，有一批人接過了“接力棒”。

第一個(gè)值得一提的人，是霍華德·弗洛里 （Howard Florey）。這位澳大利亞人23歲就讀出了醫(yī)學(xué)博士，而且還獲得過號(hào)稱“全世界競爭最激烈的獎(jiǎng)學(xué)金”的“羅德獎(jiǎng)學(xué)金”。他在1935年成為了牛津大學(xué)“威廉·鄧恩病理學(xué)院”的主任。

按照弗洛里的說法，他在1937年注意到了弗萊明的那篇論文，并且意識(shí)到這可能將是人類征服細(xì)菌感染的重要一步。所以，以弗洛里為首，鄧恩病理學(xué)院成立了一個(gè)專門小組，開始大力研究青霉素的提純和應(yīng)用——這個(gè)小組，就是后來赫赫有名的“牛津小組”。

弗洛里

當(dāng)然，弗洛里自己也只是一個(gè)病理學(xué)家，要做到提純青霉素，就必須引進(jìn)化學(xué)家。

第二個(gè)值得一提的人于是出場：來自德國的天才化學(xué)家恩斯特·錢恩（Ernst Chain）。這位24歲就取得化學(xué)博士頭銜的天才后來表示，其實(shí)是他第一個(gè)注意到了弗萊明關(guān)于“青霉素”的論文并告訴了弗洛里，由此才開始研究的。無論如何，錢恩加入“牛津小組”后，用他天才的大腦和出色的實(shí)驗(yàn)技巧使得“青霉素”的提純進(jìn)程大大加快。

錢恩

必須還要提到的是第三位人物，來自英國劍橋大學(xué)的生化博士諾曼·希特利（Norman Heatley），他的特長不僅僅是在生物化學(xué)方面，更在于各種工具的巧妙制作，他在實(shí)驗(yàn)器具制作和青霉菌的培養(yǎng)、檢測方法上完成了很多創(chuàng)新。

但是，這三人組成的團(tuán)隊(duì)并非外人想象的那樣是一個(gè)互相欣賞的完美“三劍客”，正相反，團(tuán)隊(duì)矛盾重重：弗洛里待人接物簡單粗暴，不講情理；錢恩自視甚高，看不起任何人；希特利一開始向錢恩匯報(bào)，但兩人大吵幾次后，希特利寧可向弗洛里匯報(bào)。

不過有意思的是，盡管三人在性格上并不合拍，但對于共同做的這件事，卻都是充分發(fā)揮各自的特長，并且鍥而不舍。

1940年5月25日，又是一個(gè)值得銘記的一天。

在弗洛里的要求下，團(tuán)隊(duì)用化膿性鏈球菌感染了8只小白鼠，然后其中有四只小白鼠被注射了錢恩主導(dǎo)提純出來的10～20毫克不等的青霉素（粗品）。到了5月26日凌晨3點(diǎn)28分，根據(jù)希特利的值班記錄顯示：

沒有注射青霉素的4只小白鼠全部死亡，而注射青霉素的4只小白鼠全部存活。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)徹底堅(jiān)定了“牛津小組”的信心：“青霉素”將改變?nèi)祟愂澜纭?/p>

5

時(shí)間來到了1941年，“青霉素”的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。

一方面，“青霉素”已經(jīng)成功治愈了第一個(gè)病人。一個(gè)叫阿爾伯特·亞歷山大（很巧，和弗萊明一個(gè)用“亞歷山大”做姓，一個(gè)做名）的英國警察在花園勞動(dòng)時(shí)被花刺劃破臉引發(fā)細(xì)菌感染——肺部發(fā)炎，全身流膿，高燒不退?！芭＝蛐〗M”用初步提純出的青霉素給他注射，一天之后就高燒全退，臉部消腫，甚至可以開始進(jìn)食。

但在另一方面，第一例“青霉素治愈”的病人雖然出現(xiàn)，但“牛津小組”驚恐地發(fā)現(xiàn)，這名警察一天所需要的青霉素注射量，必須整個(gè)實(shí)驗(yàn)室滿負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)幾天才能提純得出來。

唯一的辦法，就只能把“青霉素”的生產(chǎn)規(guī)?；彤a(chǎn)業(yè)化。

早期的青霉素裝置

然而，當(dāng)時(shí)的歐洲大陸已經(jīng)籠罩在納粹的陰影之下，“牛津小組”做研究時(shí)還要時(shí)刻提防德軍的空襲，無論從物資供應(yīng)到科研力量再到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，英國都已經(jīng)捉襟見肘。

此時(shí)此刻，“牛津小組”的領(lǐng)頭人弗洛里做出了一個(gè)決定：去美國！

美國憑借地理優(yōu)勢，一直遠(yuǎn)離戰(zhàn)火之外，而且從資源到科技到產(chǎn)業(yè)鏈，全都符合要求。但問題是：美國人會(huì)愿意做這個(gè)事嗎？

就在這時(shí)，另一個(gè)巨大推力又出現(xiàn)了：1941年12月7日，日本偷襲了美國珍珠港。

戰(zhàn)爭的到來讓美國政府立刻意識(shí)到：在戰(zhàn)火中負(fù)傷的美國大兵需要大量的青霉素來抵抗傷口感染，這種看上去玄之又玄的東西，能大大降低美國士兵的死亡率。

于是，之前弗洛里還只是在洛克菲勒基金會(huì)這些機(jī)構(gòu)的贊助下緩慢地推進(jìn)與美國科研機(jī)構(gòu)的相關(guān)合作，但戰(zhàn)爭一爆發(fā)，直接由美國政府出面，從175家醫(yī)藥制藥公司中挑選出17家公司，馬力全開，全力研發(fā)和生產(chǎn)青霉素。

圖為早期的青霉菌液體培養(yǎng)。其實(shí)之前弗洛里和美國伊利諾利州的“北方地區(qū)研究實(shí)驗(yàn)室”在合作中已經(jīng)獲得了不小進(jìn)步，通過一個(gè)發(fā)霉的哈密瓜培育和用玉米漿加糖培育霉菌，讓青霉菌的產(chǎn)量提高了1000倍。

而實(shí)力雄厚的醫(yī)藥公司加入更是大大加速了青霉素的研發(fā)和生產(chǎn)。當(dāng)時(shí)那些公司也都擠破頭想成為政府批準(zhǔn)的青霉素生產(chǎn)企業(yè)，因?yàn)檎l都看得出來那是一筆一本萬利的生意。

在戰(zhàn)爭的壓力和巨大的商業(yè)利潤推動(dòng)下，青霉素在美國迅速實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。到了1944年“諾曼底登陸”的時(shí)候，盟軍已經(jīng)可以配備3000億單位、10萬劑的青霉素了，這些青霉素也挽救了成千上萬士兵的生命。

按照很多人的說法，整個(gè)二戰(zhàn)期間，盟軍有過三個(gè)影響戰(zhàn)爭結(jié)局的劃時(shí)代發(fā)明：

原子彈，雷達(dá)，青霉素。

1944年《生活》雜志上刊登的青霉素廣告，上面寫著：“謝謝盤尼西林，他能回家了。”

6

1945年12月，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束三個(gè)月后。

在斯德哥爾摩，瑞典國王親自將這一年的“諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”頒發(fā)給了三位獲獎(jiǎng)?wù)撸?/p>

亞歷山大·弗萊明，恩斯特·錢恩，霍華德·弗洛里。

一個(gè)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)提純，一個(gè)產(chǎn)業(yè)化。

當(dāng)然，在這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)的幕后，其實(shí)還有更多的人應(yīng)該被歷史記住，比如同樣起到關(guān)鍵作用的希特利。

弗萊明接受諾貝爾獎(jiǎng)

最后回到亞歷山大·弗萊明。

因?yàn)樽钕劝l(fā)現(xiàn)了青霉素的存在，弗萊明后來被授予了很多榮譽(yù)，包括被封為爵士。

但是，幾乎在所有場合，弗萊明都表示功勞不屬于自己，歸功于“牛津小組”，自己只是偶然有了一個(gè)發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)然，弗萊明是謙虛了，但是，這也恰恰體現(xiàn)“青霉素”發(fā)現(xiàn)和普及過程的典型性：

這是一個(gè)長達(dá)十多年的“接力”過程：從研究到發(fā)現(xiàn)，從提純到生產(chǎn)，從產(chǎn)業(yè)到普及，不同國籍和不同崗位的人分工協(xié)作，薪火傳承，最終才促成了青霉素的真正普及。

在這個(gè)過程中，沒有一個(gè)人是萬能的藥神。

【饅頭說】

“青霉素”的問世，在抗生素的發(fā)展歷史上有特殊的意義。

因?yàn)槭窃凇扒嗝顾亍闭Q生之后，人類才真正開始進(jìn)入“抗生素時(shí)代”（青霉素之前有“磺胺藥”），之后“四環(huán)素”、“氯霉素”、“紅霉素”等等抗生素相繼問世。有統(tǒng)計(jì)顯示，抗生素的問世，將人類平均壽命至少提高了十年以上。

但是，有時(shí)候真的覺得，大自然背后有一雙在操控一切的雙手。

抗生素的問世和普及，讓當(dāng)初可以操控人類生死的細(xì)菌大大衰落，但同時(shí)一批耐藥性強(qiáng)的細(xì)菌又通過包括基因交換在內(nèi)的各種原因出現(xiàn)了，甚至出現(xiàn)了能抵抗多種抗生素的“超級(jí)細(xì)菌”。

就以“青霉素”為例。它剛剛問世的時(shí)候，重癥病人一天被注射100或200單位，病情就很快能得到緩解。如今，一個(gè)普通的呼吸道炎癥，一袋注射用的生理鹽水（250ML）中需要加入的青霉素計(jì)量為1000萬個(gè)單位——用量上升了5萬倍以上。

這也使得人類目前面臨的嚴(yán)峻問題，不是抗生素不夠用，而是抗生素濫用！而在這個(gè)問題上，我們心知肚明的一件事是：中國的抗生素濫用情況，尤為嚴(yán)重，很多人連普通的感冒發(fā)燒也要吃抗生素，且在中國，抗生素隨處可以買到。

2018年，歐盟駐中國的農(nóng)業(yè)健康和食品安全事務(wù)的公使銜參贊華杰鴻指出：

“目前在歐洲由于濫用抗生素或者抗生素的耐藥性，每年大概有25000人死亡，從而帶來的每年經(jīng)濟(jì)損失大概是15億歐元，亞洲死亡人數(shù)達(dá)473萬。

到了2050年，這可能會(huì)超過癌癥成為人類非常大的安全隱患。根據(jù)歐盟相關(guān)組織的預(yù)測：2050年由于抗生素耐藥性導(dǎo)致的全球死亡人數(shù)大概有1000萬，經(jīng)濟(jì)損失預(yù)估到2050年是100萬億?！?/span>

如果這個(gè)情況長此以往，屆時(shí)人類又將面臨亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)“青霉素”之前的窘境：

面對“超級(jí)細(xì)菌”，普通抗生素已經(jīng)無能為力，就像當(dāng)初面對普通細(xì)菌，人類不擁有抗生素一樣。

到那時(shí)候，會(huì)出現(xiàn)什么情況？“超級(jí)抗生素”嗎？還是人類的平均壽命開始掉頭向下？

不寒而栗。

本文主要參考來源：

1、《青霉素傳奇》、《青霉素傳奇續(xù)：人類死亡率轉(zhuǎn)變的重大拐點(diǎn)》（金淘沙揀，微信公號(hào)“知識(shí)分子”，2018年5月1日，2018年5月5日）

2、《亞歷山大·弗萊明》（Gwyn Macfarlane; 陳煒、曉林 譯，《世界科學(xué)》 1985年01期）

3、《青霉素的故事》（中國科學(xué)院微生物研究所，2010年10月9日）

4、《青霉素歷史發(fā)展》（醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)，2012年6月18日）

5、《青霉素的發(fā)明與歷史功勛》（鄒新元，《中華醫(yī)史雜志》，2005年04期）

6、《話說青霉素》（孫萬儒，中國科學(xué)院網(wǎng)絡(luò)化科學(xué)傳播平臺(tái)，2011年9月19日）

7、《抗生素的輝煌與困惑》（蘇西，《觀察與思考》，2011年3月1日）

8、《2050年千萬人將死于抗生素濫用 死亡人數(shù)超癌癥！》（楊麗萍，健康時(shí)報(bào)網(wǎng)，2018年8月21日）

9、維基百科、百度百科 “亞歷山大·弗萊明”、“青霉素”、“抗生素” 詞條