摘要

ICU中抗生素的巨大消耗導致了巨大的體內(nèi)微生態(tài)破壞，促進了耐多藥細菌(MDRB)在環(huán)境中的傳播。更有甚者，在接受經(jīng)驗抗生素治療的ICU患者中，多達一半的患者沒有明確的診斷感染，而在有文獻記載的膿毒癥患者中，對降階梯治療和縮短抗生素使用時間均考慮不足，這突出了實施抗生素管理項目(ASP)和其他質(zhì)量改進舉措的潛在益處。本文的目的是總結ICU抗生素治療優(yōu)化的現(xiàn)有證據(jù)、新出現(xiàn)的選擇和尚未解決的爭議。已有的研究尤其支持：需更好的識別患者MDRB感染的危險，更精確的診斷工具用以診斷和排除細菌性膿毒癥，選擇單藥或聯(lián)合用藥的方案的個體化理由，足夠的劑量和給藥方案,以確保實現(xiàn)藥物動力學/藥效學目標，同時實時做好感染源控制，對初始治療的系統(tǒng)再評估，從而通過降階梯和縮短抗生素使用時間最小化對共存的微生態(tài)系統(tǒng)的附帶損害。

關鍵詞:抗生素管理，抗菌素耐藥，經(jīng)驗性治療，危重癥，碳青霉烯類，預后，膿毒癥

前言

抗生素在世界范圍內(nèi)ICU中廣泛應用。雖然早期充分實施經(jīng)驗性抗菌素覆蓋對于治愈社區(qū)和醫(yī)院獲得性膿毒癥患者至關重要，但抗菌治療并不總是有針對性的，在超過兩例患者之外就可能存在一例沒有明確感染的抗生素使用。此外，抗生素的降階梯考慮還不夠充分。由此產(chǎn)生的選擇壓力以及對多重耐藥細菌(MDRB)交叉定植的無法完全控制，使ICU成為醫(yī)院內(nèi)耐藥病原體傳播的重要決定因素。作為抗菌藥物管理項目(ASP)的重要參與者，重癥醫(yī)師應在嚴重感染和膿毒癥治療方案的制定、優(yōu)化和推進方面處于領先地位，包括限制抗生素的過度使用。

這個基于文獻檢索(MEDLINE數(shù)據(jù)庫)敘事性綜述完成于2018年9月，我們試圖總結ICU抗生素治療優(yōu)化最新進展和新觀點，特別是更好地識別有MDRB感染風險的患者，更精確的診斷/排除細菌性膿毒癥的診斷工具，選擇單藥或聯(lián)合用藥的方案的個體化理由，使用適當?shù)膭┝亢徒o藥方案，以確保達到藥物PK/PD的目標，同時實時做好感染源控制，對初始治療的系統(tǒng)的再評估，從而通過降階梯和縮短抗生素使用時間最小化對共存的生態(tài)系統(tǒng)的附帶損害。

      我們還旨在為在ICU中制定可操作ASP收集論據(jù)，包括改善患者預后和減少與抗生素相關的選擇壓力，這可能有助于控制MDRB在醫(yī)療機構中的傳播。

抗生素治療如何導致耐藥

      產(chǎn)超廣譜-β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科(ESBLE)和MDR銅綠假單胞菌感染負擔穩(wěn)步上升，耐碳青霉烯不動桿菌和耐碳青霉烯酶產(chǎn)腸桿菌科(CRE)在全球范圍內(nèi)蔓延，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌成為多個地域的重大問題。這些趨勢現(xiàn)在既適用于ICU獲得性感染，也適用于MDRB在醫(yī)院病房和其他醫(yī)療環(huán)境中的成功傳播帶來的輸入性細菌敗血癥(圖1)。

圖1根據(jù)世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)各區(qū)域報告，目前院內(nèi)獲得性感染的主要病原體的耐藥性。3GCR：第三代頭孢菌素耐藥，CR：碳青霉烯耐藥，MDR：多重耐藥，MR：耐甲氧西林。數(shù)據(jù)提取于2014年WHO抗菌素耐藥全球報告,2011-2014年國家醫(yī)療安全網(wǎng)絡/疾病控制和預防中心報告,2016年歐洲抗菌素耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡年度報告,2010-2015年國際醫(yī)院感染控制的聯(lián)合報告,2014年CHINET監(jiān)測網(wǎng)絡報告,和其他參考文獻。在ICU獲得性感染的特定情況下，獲得的耐藥率數(shù)據(jù)在所有地理區(qū)域均在較高范圍。

      多達70%的ICU患者在某一天接受經(jīng)驗或明確的抗菌治療。據(jù)最近估計，ICU人群的抗生素平均消耗量為每1000名患者日確定劑量(DDD值)為1563(95%置信區(qū)間1472-1653)，幾乎是普通病房患者的三倍，其中廣譜制劑應用，如第三代頭孢菌素，存在著顯著差異。盡管大多數(shù)情況下，抗生素耐藥的潛在機制來自于并非直接由抗生素誘導的隨機的基因事件，但這些藥物所施加的選擇壓力是細菌耐藥性的一個強有力的驅(qū)動因素(圖2)。

圖2 ICU中抗菌素耐藥性的驅(qū)動因素。MDRB:多重耐藥細菌，ASP：抗菌藥物管理項目，ICP：感染控制項目。“直接”選擇壓力表明：病原菌對所給藥物具有選擇性耐藥。綠色小插圖：對策的定位。ASP：可以完全包含旨在限制抗菌劑對生態(tài)影響的每一項干預措施，包括合理的經(jīng)驗啟動、選擇活性譜最窄(尤其是針對常住腸道厭氧菌)和腸道生物利用度最低的適當藥物以及縮短治療時間。ICP可能包括教育干預，以確保高度遵守手部衛(wèi)生和其他標準預防措施，在MDRB攜帶者(如碳青霉烯基腸桿菌科)中采取有針對性的接觸預防措施，適當處理排泄物，以及環(huán)境消毒。

在患者層面，抗菌素暴露可使具有固有耐藥或獲得耐藥病原體過度生長，獲得性耐藥在某種程度源自在感染部位的共生微生態(tài)系統(tǒng)的藥物使用。值得注意的是，一些機制可能導致對各種類型的耐藥性，特別是在非發(fā)酵革蘭氏陰性菌中外排泵的過表達，從而導致僅在單藥暴露后出現(xiàn)MDR變異。在ICU，一個特定抗生素的消耗量與臨床分離株的耐藥率相關，(包括碳青霉烯類或多粘菌素)，盡管這可能隨細菌種類和環(huán)境的不同而變化。

然而，除了其臨床抗菌譜外，在評價每種抗生素的生態(tài)影響時還應考慮其抗厭氧特性。事實上，通過原位選擇、交叉?zhèn)鞑セ颦h(huán)境宿主獲得的MDR革蘭氏陰性菌可能會因為正常腸道微生態(tài)(主要是常住菌)的抗菌素相關改變及其帶來的定植耐藥性而減輕?？箙捬蹙幬锸褂弥翱赡苊黠@傾向于與ESBL-E、產(chǎn)AmpC的腸桿菌科或CRE定植?？箙捬蹙幬锏哪懼判钩潭仁窃u價其對腸道的潛在影響的另一個關鍵因素。

多重耐藥菌的風險因素

確定MDRB感染的風險因素的臨床價值是在獲得培養(yǎng)結果之前指導經(jīng)驗治療，即：病原體識別和耐藥性檢測(AST)。然而，由于宿主、環(huán)境和病原體之間的復雜相互作用，沒有單一的算法來用于預測MDRB感染，因此需要采用個體化的概率方法來選擇經(jīng)驗藥物(表1)。

       MDRB定植顯著增加了隨后MDRB感染的風險。然而，無論定植菌是什么，這個風險因子的陽性預測值都不會超過50%。例如，只有10-25%的ESBL-E攜帶者在ICU期間發(fā)生ESBL-E感染。MDRB攜帶者是否被感染與其他一系列因素有關，這些因素可能與獲得性定植風險相關也可能不相關。總之，是否有文獻記載不應被認為是選擇經(jīng)驗療法的唯一必要條件。      

       合并多種晚期疾病、住院時間過長、侵入性操作使用以及之前抗生素暴露的患者患MDRB感染的風險增加?；颊叩牡赜蚴橇硪粋€決定風險的因素，因為全球、區(qū)域、甚至同一城市的醫(yī)院內(nèi)的MDRB流行病學存在巨大差異。造成這些差異的原因可能包括社會經(jīng)濟因素以及病例組合、抗菌藥物消耗和衛(wèi)生習慣的差異。