嗜酸性食管炎是一種局限于食管的免疫或抗原介導(dǎo)的疾病，以食管功能障礙為主要癥狀，病理上以食管黏膜嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特點(diǎn)。在西方國(guó)家其發(fā)病率為10～15/10萬(wàn)人，且在成年人和兒童中均有逐漸增加的趨勢(shì)與胃食管反流?。℅ERD)在臨床癥狀和活檢病理中存在相同之處，發(fā)病機(jī)制方面二者相互影響，有時(shí)不易鑒別。

本文將從發(fā)病機(jī)制的相互交叉、臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)、活檢病理以及治療反應(yīng)等方面來(lái)探討二者之間的關(guān)系和異同，為臨床診斷和治療EoE提供理論依據(jù)。

1.1  EoE病因

接觸過(guò)敏原和遺傳因素對(duì)EoE患者的一級(jí)親屬有過(guò)敏性疾病，亞洲地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)50％的EoE患者合并過(guò)敏性疾病或過(guò)敏史，包括支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、食物過(guò)敏和過(guò)敏性皮炎等。目前認(rèn)為，花粉變應(yīng)原、昆蟲(chóng)叮咬、氣候、季節(jié)以及早期暴露于過(guò)敏原均可影響EoE患病率。在干旱 較冷地區(qū)EoE患病率更高，春夏季節(jié)高于秋冬季節(jié)，同時(shí)在剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、嬰兒時(shí)期應(yīng)用抗生素、B族鏈球菌感染、非母乳喂養(yǎng)等早期可能接觸過(guò)敏原的人群中EoE患病率也更高。

1.2  食管微生態(tài)

最新的研究提示EoE患者食管微生態(tài)的改變可能是影響其發(fā)病重要因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，EoE患者食管的微生物菌群與非EoE對(duì)照組相比有顯著不同，EoE患者變形菌門(mén)（奈瑟菌屬和棒狀桿菌屬）的相對(duì)豐度更高，非EoE對(duì)照組奇異菌屬和鏈球菌屬相對(duì)豐度更高；同時(shí)發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)將不會(huì)引起患者EoE微生物菌群的總體改變，但是有時(shí)食物的再引入會(huì)增高顆粒鏈球菌屬和彎曲菌屬相對(duì)豐度。

1.3  EoE發(fā)病機(jī)制

推測(cè)為當(dāng)過(guò)敏原被抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別后，激活免疫系統(tǒng)，刺激CD4+T細(xì)胞分會(huì)為輔助性T1細(xì)胞或者T2細(xì)胞，T1細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α和干擾素γ，T2細(xì)胞分泌白介素4。其中T2細(xì)胞分泌過(guò)多，是包括EoE在內(nèi)的過(guò)敏性疾病的主要特性。

1.3  GERD發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)GERD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)也進(jìn)入了新的階段，認(rèn)為炎癥介質(zhì)和免疫因素在發(fā)病過(guò)程中同樣發(fā)揮了重要作用。

當(dāng)胃或十二指腸內(nèi)容物反流入食管后，一方面由于其機(jī)械破壞作用，產(chǎn)生食管黏膜上皮細(xì)胞緊密連接破壞，隨之食管黏膜破壞，出現(xiàn)糜爛、潰瘍等炎性表現(xiàn)；另一方面，反流的內(nèi)容物刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，活化和趨化炎癥細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生連鎖反應(yīng)，進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)和趨化因子，對(duì)食管動(dòng)力產(chǎn)生影響。

在GERD發(fā)病過(guò)程中，IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放增加，炎癥細(xì)胞在食管聚集，與EoE在發(fā)病機(jī)制上存在相互影響和交叉的現(xiàn)象。

EoE常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有吞咽困難、食物嵌頓、燒心、反流和腹痛，不典型癥狀包括胸痛、哮喘、鼻炎、聲音嘶啞、鼻竇炎和睡眠呼吸障礙等，而GERD最常見(jiàn)癥狀為燒心、反流，其次為胸痛以及食管外癥狀，二者的臨床表現(xiàn)存在部分的相同性。

吞咽困難是成年人EoE最常見(jiàn)的癥狀，在對(duì)以吞咽困難為癥狀的患者行內(nèi)鏡檢查后發(fā)現(xiàn)EoE所占比例達(dá)15%，33%～54%的EoE吞咽困難患者發(fā)生食物團(tuán)嵌頓，需要進(jìn)行內(nèi)鏡下干預(yù)治療。其次常見(jiàn)癥狀為胸痛。而GERD最常見(jiàn)癥狀為燒心、反流，其次為胸痛以及食管外癥狀。由于兩者的臨床癥狀方面存在相同表現(xiàn)，需要進(jìn)一步進(jìn)行內(nèi)鏡檢查評(píng)估其內(nèi)鏡表現(xiàn)。

EoE的內(nèi)鏡表現(xiàn)可以為正常、狹窄、固定或一過(guò)性食管環(huán)、潰瘍、糜爛，內(nèi)鏡通過(guò)食管時(shí)易出血（食管脆性增加），食管縱行溝壑樣改變，食管白色滲出物等，但這些內(nèi)鏡表現(xiàn)并非EoE所特異，如糜爛、狹窄、食管環(huán)形成也是反流性食管炎的表現(xiàn)。

目前認(rèn)為食管縱行溝壑樣改變和“氣管樣”收縮環(huán)是EoE的特殊內(nèi)鏡表現(xiàn)，內(nèi)鏡檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)食物團(tuán)嵌頓于食管腔內(nèi)。若內(nèi)鏡檢查表現(xiàn)為正常、糜爛等，則無(wú)法與GERD進(jìn)行區(qū)分，尚需進(jìn)一步多點(diǎn)病理活檢以期鑒別。

2013年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)關(guān)于EoE的指南中指出，診斷EoE需要在食管近端和遠(yuǎn)端共取活檢2~4塊，且需要每高倍視野嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15個(gè)，這一標(biāo)準(zhǔn)診斷EoE的敏感度為100％，特異度可達(dá)96%。

文獻(xiàn)報(bào)道EoE病理改變除上皮層嗜酸細(xì)胞明顯增加外，還可以表現(xiàn)為細(xì)胞外嗜酸細(xì)胞微膿腫，固有層乳頭延長(zhǎng)，基底細(xì)胞增生、水腫，細(xì)胞間隙增寬，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，固有層嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)和固有層纖維化等。而這些病理表現(xiàn)在GERD 中均可出現(xiàn)，其中細(xì)胞外嗜酸細(xì)胞微膿腫和固有層纖維化在EoE中比 GERD中更為常見(jiàn)。而基底細(xì)胞層增生，乳頭延長(zhǎng)以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)GERD診斷的敏感度和特異度均不高。

EoE與GERD在病理改變上具有相似之處，僅從單一的病理表現(xiàn)難以達(dá)到鑒別目的。研究認(rèn)為在EoE發(fā)病過(guò)程中，當(dāng)暴露于免疫原啟動(dòng)機(jī)體免疫反應(yīng)后，食管上皮細(xì)胞釋放eotaxin-3，進(jìn)一步激活激活嗜酸細(xì)胞并釋放細(xì)胞內(nèi)顆粒主基底蛋白（MBP），eotaxin-3和MBP對(duì)EoE的診斷可能具有一定的價(jià)值。

過(guò)去認(rèn)為PPI的作用是抑制胃酸分泌，患者如果對(duì)PPI治療有效，則要考慮診斷為GERD。但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，PPI不僅僅是抑制胃酸分泌，還能發(fā)揮抗炎作用。PPI具有抗氧化作用，可以抑制中性粒細(xì)胞的功能，減少內(nèi)皮及上皮細(xì)胞細(xì)胞因子和黏附分子的產(chǎn)生，減少食管鱗狀上皮細(xì)胞中IL-13和IL-4刺激eotaxin-3的產(chǎn)生，同時(shí)PPI可以修復(fù)損傷的食管上皮屏障。

在一部分存在典型EoE的癥狀和病理表現(xiàn)且無(wú)GERD證據(jù)的患者中，應(yīng)用PPI后癥狀和組織學(xué)均有改善，此部分患者稱為PPI反應(yīng)性食管嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)。目前認(rèn)為PPI-REE可能為EoE的一個(gè)亞型，且占到了EoE患者的1/3。

基于上述原因，對(duì)于PPI治療有效的患者，臨床上無(wú)法用PPI試驗(yàn)性治療來(lái)區(qū)分EoE，GERD和PPI-REE。另一方面，EoE患者對(duì)PPI治療部分有效，部分無(wú)效。而難治性GERD患者臨床上對(duì)PPI治療效果不盡人意，因此對(duì)于PPI治療無(wú)效的患者，也無(wú)法判斷其屬于EoE還是GERD。

6.1  EoE診斷  

根據(jù)美國(guó)2013年ACG關(guān)于EoE的指南推薦，診斷EoE需要結(jié)合患者的臨床和病理表現(xiàn)，二者缺一不可。診斷EoE需要具備以下條件：①有食管功能障礙的癥狀；②食管活檢顯示以嗜酸粒細(xì)胞為主的炎癥，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ≥１５／ＨＰ；③黏膜嗜酸細(xì)胞增多僅存在于食管，經(jīng)ＰＰＩ治療后仍持續(xù)存在；④除外繼發(fā)的食管嗜酸細(xì)胞增多的病因；⑤對(duì)治療（飲食干預(yù)、局部糖皮質(zhì)激素）有反應(yīng)更支持診斷，但并不是診斷所必須的。

6.2  EoE的治療：常用治療方法包括飲食、藥物和擴(kuò)張治療

6.2.1 飲食治療 

主要有3種模式：

①要素飲食：以氨基酸為基礎(chǔ)的配方飲食代替整體蛋白飲食；

②６種食物剔除性飲食（SFED）：并不依賴于食物過(guò)敏測(cè)試的結(jié)果，但最好是能避免常見(jiàn)的６種引起過(guò)敏的食物：麥類、牛奶、大豆、堅(jiān)果、雞蛋和海產(chǎn)品；

③剔除飲食：根據(jù)食物過(guò)敏測(cè)試的結(jié)果，剔除致敏食物。

已有研究顯示，要素飲食能夠誘導(dǎo)90.8%的EoE患者發(fā)生組織學(xué)緩解（緩解指標(biāo)：嗜酸性粒細(xì)胞<15/HP），SFED誘導(dǎo)的緩解率為72.1%，剔除飲食誘導(dǎo)的緩解率為45.5%。部分患兒通過(guò)SFED治療可達(dá)到脫敏。但飲食治療后續(xù)引起的營(yíng)養(yǎng)不良等值得關(guān)注。如果對(duì)飲食治療有效，則更提示有免疫因素參與發(fā)病。

6.2.2  藥物治療

局部激素治療包括應(yīng)用氟替卡松和布地奈德（常規(guī)氟替卡松和布地奈德治療哮喘時(shí)采用吸入的方法，治療EoE時(shí)改為口服用藥）2~12周以后，癥狀及組織學(xué)改善程度53%~95%。如果局部激素治療無(wú)效時(shí)，對(duì)于急需緩解癥狀的患者可應(yīng)用潑尼松治療。目前對(duì)于未來(lái)如何進(jìn)行維持治療、是否需要維持治療尚無(wú)定論。臨床如遇此類患者，需加以謹(jǐn)慎診斷，仔細(xì)鑒別，并輔以長(zhǎng)期規(guī)律隨訪。

6.2.3  擴(kuò)張治療 

部分有吞咽困難和食物嵌頓的EoE患者在內(nèi)鏡檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)食管裂隙、食管環(huán)和食管狹窄等，當(dāng)成年人胃鏡無(wú)法通過(guò)或抵抗明顯時(shí)首選食管擴(kuò)張術(shù)。并發(fā)食管狹窄的EoE患者，擴(kuò)張治療能夠長(zhǎng)期緩解癥狀但是無(wú)法誘導(dǎo)組織學(xué)緩解，患者的耐受性較好。

綜上所述，EoE是近年來(lái)備受重視的一種慢性免疫性食管炎性疾病，對(duì)其各方面的研究正在逐步深入。

由于GERD與EoE在發(fā)病機(jī)制上相互影響，在炎癥因子作用通路上存在交叉，導(dǎo)致二者在臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理表現(xiàn)上均存在類似的表現(xiàn)，增加了二者臨床鑒別的難度，而PPI除了抑制胃酸分泌的作用外，其抗炎作用的發(fā)揮使得二者無(wú)法用PPI試驗(yàn)性治療進(jìn)行鑒別，而 MBP和eotaxin-3未來(lái)可能作為EoE與GERD鑒別的指標(biāo)，尚需進(jìn)一步的研究和臨床驗(yàn)證。為臨床完善對(duì)EoE的診斷和治療，仍需對(duì)其病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更為深入的研究和探討。