在《美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》創(chuàng)刊100周年紀(jì)念之際，該雜志回顧了慢性阻塞性肺疾?。?span lang='EN-US'>chronic obstructive pulmonary disease ，COPD，簡稱慢阻肺）呼吸生理研究的100年歷史。“The past is a foreign country: they do things differently there.” 這句格言出自英國作家L. P. Hartley的小說——The Go-Between（中文譯作《送信人》或《幽密信使》），用這句格言來形容呼吸生理和慢性阻塞性肺疾病的研究恰如其分。

        50年前，在缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)專家和倫理委員會(huì)審查的情況下，常常僅由一兩位作者對(duì)2～20例患者進(jìn)行研究并發(fā)表文章。在雜志更名為American Review of Respiratory Disease（ARRD）后發(fā)行的第一卷中，Charles Fletcher概述了英國支氣管炎和美國肺氣腫之間的差異，將兩者歸因于術(shù)語的不同。此后，ARRD刊登了Brantigan和其同事描述的肺減容手術(shù)的新方法，導(dǎo)致了其后幾年的慢阻肺患者肺容量的下降。在這個(gè)時(shí)期，生理學(xué)的工具主要是對(duì)呼吸壓力、流量和氣體洗脫的測量，這些方法應(yīng)用于大部分的呼吸系統(tǒng)疾病。1959年，Hyatt闡明了慢阻肺和哮喘的流速-容量環(huán)的生理基礎(chǔ)，這是一項(xiàng)里程碑式的發(fā)現(xiàn)。相比之下，對(duì)慢阻肺的通氣-灌注研究較少，僅Bentivoglio和他的同事通過采用放射性氙說明慢阻肺通氣功能的異質(zhì)性。直至30多年前，隨著計(jì)算機(jī)X線斷層掃描的應(yīng)用，才確定既往研究結(jié)果與慢阻肺的結(jié)構(gòu)有關(guān)。20世紀(jì)60年代，影像學(xué)方面研究確認(rèn)了氣體轉(zhuǎn)移因子可預(yù)測肺氣腫的發(fā)生。

        從20世紀(jì)60年代中期開始，FEV1被證明是一種通用的、可重復(fù)的評(píng)估肺力學(xué)異常的方法，之后它的重要性才逐漸引起重視。1979年，ARRD發(fā)布了Snowbird Workshop，第一次舉辦了制定肺功能檢測的使用和說明標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)會(huì)議。之后歷經(jīng)25年的時(shí)間，FEV1的重復(fù)性研究表明，它是可獨(dú)立于慢阻肺基線嚴(yán)重程度之外的一種檢測方法。該方法促使研究者對(duì)FEV1進(jìn)行長期研究，并確定了肺功能惡化與慢阻肺的發(fā)展有關(guān)。1983年，由Peto和他的同事事后分析表明，FEV1和非黏液高分泌與慢阻肺患者死亡率有關(guān)。

        從20世紀(jì)70年代起，慢阻肺研究取得很多重要成果。研究發(fā)現(xiàn)，間歇性正壓通氣試驗(yàn)并沒有影響慢阻肺患者的死亡率，但臨床試驗(yàn)的病理研究證實(shí)，在較重臨床病例中的小氣道疾病和肺氣腫之間關(guān)系密切。FEV1作為慢阻肺最重要的預(yù)后指標(biāo)，其關(guān)鍵性獲得認(rèn)可。Eclipse研究表明，步行距離、體質(zhì)量指數(shù)、呼吸困難以及CC-16生物標(biāo)志化合物可進(jìn)一步提高慢阻肺預(yù)后判斷的準(zhǔn)確度。雖然夜間氧療試驗(yàn)并未使無低氧血癥的慢阻肺患者在治療中獲益，這在最近的Large Oxygen Trial中也得到進(jìn)一步證實(shí)，但夜間氧療試驗(yàn)仍提供了一個(gè)較積極的結(jié)果。慢阻肺患者對(duì)急性低氧的通氣反應(yīng)減弱，這個(gè)觀點(diǎn)為“不能呼吸和不愿呼吸”的爭論提供更多的依據(jù)。Parot及其同事的研究表明，許多慢阻肺患者呼吸中樞驅(qū)動(dòng)較高，導(dǎo)致慢阻肺患者高碳酸血癥的主要因素是呼吸模式的改變，即生理性死腔的增加。近期認(rèn)為，這種病理改變是輕中度慢阻肺的早期關(guān)鍵變化。雖然在長達(dá)5年的肺健康研究（Lung Health Study，LHS）中沒有觀察到戒煙的獲益，但將隨訪時(shí)間延長至11年時(shí)，發(fā)現(xiàn)對(duì)吸煙積極干預(yù)可減緩FEV1下降率，該發(fā)現(xiàn)意義深遠(yuǎn)。大多數(shù)慢阻肺患者死于心血管疾病和癌癥，這在隨后的試驗(yàn)中已得到證實(shí)。近期對(duì)SUMMIT研究的二次分析也即將發(fā)表。很多來自LHS研究的文章揭示了慢阻肺的遺傳相關(guān)性、肺功能測量的重復(fù)性和FEV1/FVC比值作為預(yù)后標(biāo)志的價(jià)值。

        至20世紀(jì)80年代中期，ARRD中生理學(xué)研究已經(jīng)拓展到呼吸肌和四肢肌肉，研究表明慢阻肺患者的疲勞是由肺過度通氣和活動(dòng)量下降引起，此外，有關(guān)呼吸感受器的系統(tǒng)性研究表明呼吸強(qiáng)度與呼吸神經(jīng)中樞驅(qū)動(dòng)相關(guān)，這一觀點(diǎn)被后來采用現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)的研究所證實(shí)。在對(duì)慢阻肺的研究中，呼吸肌疲勞逐漸成為熱點(diǎn)，而對(duì)早期小氣道病變的探索熱情則逐漸消退。隨之，美國國家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）更改其優(yōu)先資助的研究項(xiàng)目，這個(gè)標(biāo)志性的事件意味著一個(gè)時(shí)代的結(jié)束。這一階段，科學(xué)家們?cè)谏韺W(xué)基礎(chǔ)研究方面取得了很大進(jìn)步。1987年，Kerby和他的同事展示了一種經(jīng)鼻自主間歇正壓通氣的新方法，這一成果最終徹底改變了對(duì)急性高碳酸血癥患者呼吸衰竭及其他方面的管理。1982年，Pepe和Marini描述了他們稱之為內(nèi)源性呼氣末正壓的測量方法，這一概念迅速傳播并影響了ICU及其他應(yīng)用生理學(xué)領(lǐng)域。1963年Ting和Williams發(fā)表了《慢性阻塞性肺疾病的呼吸力學(xué)》，發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者常出現(xiàn)過度通氣。但隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐漸加深，研究人員得出了一項(xiàng)至關(guān)重要的研究結(jié)果：與健康受試者相比，慢阻肺患者運(yùn)動(dòng)時(shí)肺容積增加，這與日益惡化的呼吸力學(xué)和患者呼吸困難的程度密切相關(guān)。當(dāng)呼吸疾病影響到補(bǔ)吸氣量時(shí)（最近命名為O’Donnell閾值），患者的呼吸困難更加嚴(yán)重且可能會(huì)導(dǎo)致無法活動(dòng)?？祻?fù)、氧療和支氣管擴(kuò)張劑治療后的吸氣量減少會(huì)引起呼吸驅(qū)動(dòng)的改變，這種繼發(fā)改變能夠增加慢阻肺患者的運(yùn)動(dòng)能力。

        20世紀(jì)90年代，ARRD雜志再次更名，同時(shí)研究者們對(duì)慢阻肺及其評(píng)估的研究更為廣泛和深入。圣喬治呼吸問卷逐漸發(fā)展為一種針對(duì)哮喘和慢阻肺的特定疾病健康狀況評(píng)估方法，并且已被廣泛地應(yīng)用于許多臨床干預(yù)試驗(yàn)。人們很快認(rèn)識(shí)到慢阻肺的急性加重與健康狀況的惡化有關(guān)，并逐步開展了一系列關(guān)于病情進(jìn)展、治療價(jià)值以及這些事件的聚類研究。在INSPIRE研究中，首先提出將急性加重作為治療研究的一個(gè)結(jié)局指標(biāo)，但不同治療方式采用的不同處理方法會(huì)影響結(jié)局，這一觀點(diǎn)在最近的SUMMIT研究中已得到證實(shí)。因此，慢阻肺全球倡議將急性加重的頻率納入慢阻肺的評(píng)估模式。

        從Moran Campbell有關(guān)呼吸衰竭的安伯森演講到對(duì)呼吸控制、呼吸肌功能、小氣道疾病的通氣/灌注的關(guān)系的綜述，再到最近關(guān)于慢阻肺標(biāo)準(zhǔn)治療的聲明，其中最著名的當(dāng)屬定期更新的全球慢性阻塞性肺疾病報(bào)告（GOLD），這些綜述激發(fā)了我們對(duì)呼吸生理概念、慢阻肺及其管理的思考。

        雖然目前慢阻肺研究涌現(xiàn)了很多新技術(shù)，拓展很多新領(lǐng)域，但我們今天探索的許多概念都源于20世紀(jì)60、70年代，因此，我們應(yīng)該熟知這些歷史。

陳亞紅

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

職稱： 主任醫(yī)師    擅長：慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺部感染性疾病、間質(zhì)性肺病、呼吸康復(fù)、呼吸生理等。