概述

范科尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）是最常見的遺傳性再生障礙性貧血，常染色體或X連鎖隱性遺傳。由于基因異常引起基因組不穩(wěn)定而致病，主要表現(xiàn)為先天性發(fā)育異常、進(jìn)行性骨髓衰竭和發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險增高。

病因和流行病學(xué)

范科尼貧血基因突變或缺失，導(dǎo)致DNA損傷后修復(fù)調(diào)節(jié)以及DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)等多個過程異常。迄今已有至少19個基因被克隆，定位在不同的染色體上，命名為BRCA2，BRIP1，F(xiàn)ANCA，F(xiàn)ANCB，F(xiàn)ANCC，F(xiàn)ANCD2，F(xiàn)ANCE，F(xiàn)ANCF，F(xiàn)ANCG，F(xiàn)ANCI，ERCC4，F(xiàn)ANCL，F(xiàn)AMCM，MAD2L2，PALB2，RAD51，SLX4，UBE2T和XRCC2等。新的基因仍有可能被發(fā)現(xiàn)。不同基因突變或缺失可表現(xiàn)為不同的亞型和臨床表現(xiàn)。

其中A亞型占60％～65％，基因定位于16號染色體（q24.3），有43個外顯子。蛋白由1 445個氨基酸組成，分子量為163kD。A型的突變包括丟失、插入、錯義、無義、移剪接碼、重復(fù)以及多態(tài)性等。C亞型占10％～15％，定位于9號染色體短臂上，有15個外顯子，分子量為63kD。C亞型最典型的突變?yōu)镮VS4（+4）A—T。G亞型約占10％，定位于9號染色體（p13）上。14個外顯子，蛋白分子量為68kD。G亞型當(dāng)中嚴(yán)重全血細(xì)胞減少、骨髓衰竭及急性髓性白血病的發(fā)生高于其他亞型。但范科尼貧血的臨床嚴(yán)重程度與其不同亞型并無明確相關(guān)性，同一亞型其臨床表現(xiàn)也有較大差異。

在不同種族、不同地區(qū)發(fā)病率有所不同。在亞洲人群中發(fā)病率為1/160 000，男女發(fā)病比例約1.2:1。部分近親婚配人群中發(fā)病率更高。我國報道甚少。

臨床表現(xiàn)

主要表現(xiàn)為先天性發(fā)育異常，進(jìn)行性骨髓衰竭和腫瘤發(fā)生率增高，也有患者無發(fā)育異?；蚬撬杷ソ弑憩F(xiàn)。

1. 發(fā)育異常  

患者可以表現(xiàn)為多種形體和智力發(fā)育異常。生長缺陷、異常皮膚色素沉著、上肢單側(cè)或雙側(cè)骨骼畸形、體格矮小、小頭畸形、眼部異常、泌尿生殖道畸形、內(nèi)分泌異常、聽力損失、外耳異常、先天性心臟缺陷、消化道異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及面部畸形、脊柱畸形、頸部畸形及發(fā)育遲緩和（或）智力殘疾等。這些表現(xiàn)多為非特異性，拇指及上肢畸形較為特異。

2. 進(jìn)行性骨髓衰竭  

血液系統(tǒng)的異常為范科尼貧血最嚴(yán)重的臨床特征?？杀憩F(xiàn)有單一或全血細(xì)胞減少。血細(xì)胞減少起病年齡差異較大，即使同胞發(fā)病年齡也不一。中位發(fā)病年齡約為7.6歲，罕見于嬰兒和幼童，90％患者的血液學(xué)異常在40歲前發(fā)病。血小板減少或白細(xì)胞減少通常先于貧血出現(xiàn)，常伴隨大紅細(xì)胞，胎兒血紅蛋白增加，全血細(xì)胞減少逐漸加重。

3. 腫瘤發(fā)生風(fēng)險增高  

包括血液系統(tǒng)惡性疾病及非血液系統(tǒng)惡性實(shí)體瘤。急性髓系白血?。ˋML）發(fā)生危險增加約500倍，50歲時AML累計發(fā)生率約13％，多發(fā)生于15～35歲。－7，del（7q）與骨髓增生異常綜合征（MDS）/AML發(fā)生率增高相關(guān)。急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤也有報道。

實(shí)體腫瘤可以是FA的首發(fā)表現(xiàn)。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCCs）是FA患者最常見的實(shí)體瘤，較普通人群發(fā)病率增加500～700倍，而且發(fā)病年齡更早（20～40歲），大多數(shù)發(fā)生于口腔（如舌癌），多處于進(jìn)展期，對治療反應(yīng)差。皮膚、食管癌、肝腫瘤和泌尿生殖道腫瘤發(fā)生率也增加。少數(shù)患者可見到多種腫瘤并發(fā)，或者血液系統(tǒng)及非血液系統(tǒng)腫瘤并發(fā)。而且對化療或放療明顯不耐受。

輔助檢查

1. 常規(guī)血液及骨髓檢查  

可表現(xiàn)為單一血細(xì)胞減少或全血細(xì)胞減少。胎兒血紅蛋白增高。進(jìn)展到骨髓衰竭時骨髓增生明顯低下，巨核細(xì)胞減少或缺如。染色體G顯帶技術(shù)和熒光原位雜交技術(shù)可以檢測到克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)改變，如＋1q、＋3q，－7等。

2. 染色體斷裂試驗(yàn)  

是FA首選篩選試驗(yàn)。將范科尼貧血患者外周血淋巴細(xì)胞加入DNA交聯(lián)劑（絲裂霉素C，簡稱為MMC；環(huán)氧丁烷，簡稱為DEB）進(jìn)行培養(yǎng)，以出現(xiàn)大量染色體異常，尤其是染色體斷裂和環(huán)狀染色體形成為陽性結(jié)果?？捎嫈?shù)染色體斷裂和重組情況，積分總數(shù)高于同年齡、同性別的正常對照10倍為陽性。需要注意，接受過放療或化療的患者，染色體斷裂試驗(yàn)會出現(xiàn)假陽性；而且該檢測方法不能檢測出攜帶者。

3. 基因測序分析  

基因檢測可用于FA的診斷及分型，而且可以發(fā)現(xiàn)新的突變基因及FA基因攜帶者。第二代高通量測序技術(shù)結(jié)合微陣列技術(shù)而衍生的目標(biāo)序列捕獲測序技術(shù)，可快速檢測FA的分子遺傳學(xué)突變。

診斷

范科尼貧血的診斷基于病史、家族史及實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。家族史中主要詢問患者家庭成員有無近親結(jié)婚史，是否有貧血史、形體及智力發(fā)育異常和腫瘤史。淋巴細(xì)胞染色體斷裂試驗(yàn)提示染色體斷裂增加，可考慮診斷FA。如果淋巴細(xì)胞染色體斷裂試驗(yàn)的結(jié)果正?；蚩梢桑瑧岩蔀殡s合子，可以選擇外周血淋巴細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞檢測。

有下列之一基因改變，可確診。

1. 具有已知可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳FA的20個基因之一的雙等位致病突變。

2. RAD51雜合致病突變，引起常染色體顯性遺傳FA。

3. FANCB半合子致病突變，引起X連鎖遺傳FA。

如果是為了排除范科尼貧血，染色體斷裂試驗(yàn)陰性患者，可以不再進(jìn)行進(jìn)一步的檢測。對于染色體斷裂試驗(yàn)為陰性，但臨床癥狀高度懷疑范科尼貧血者，則需要進(jìn)一步基因檢測。

早期診斷可以從產(chǎn)前階段開始。范科尼貧血的遺傳方式包括常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳（RAD51-相關(guān)FA），或X連鎖遺傳（FANCB-相關(guān)FA）。①染色體隱性遺傳的FA：患者的同胞有25％可能遺傳了雙等位致病基因而發(fā)病，50％可能遺傳一個致病等位基因而成為攜帶者，25％可能正常。雜合子攜帶者無癥狀。②常染色體顯性遺傳的FA：目前發(fā)現(xiàn)的RAD51-相關(guān)FA患者均為原發(fā)RAD51 突變，其他家庭成員患病的可能性小。③X連鎖遺傳FA：女性攜帶者每次妊娠遺傳致病基因的可能性為50％。遺傳了致病基因的男性會發(fā)病，女性會成為無癥狀攜帶者。如果已知家族致病基因，常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳FA的親屬可以做攜帶者檢測和妊娠產(chǎn)前檢測。

鑒別診斷

范科尼貧血需要與其他先天性骨髓衰竭綜合征鑒別，包括Diamond-Blackfan貧血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond綜合征、Pearson綜合征、嚴(yán)重性先天性中性粒細(xì)胞減少、先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥等。這些疾病染色體斷裂試驗(yàn)陰性，二代測序分子技術(shù)可以鑒別。

治療

1. 骨髓衰竭的治療

（1）雄激素：可以促進(jìn)造血，延長端粒長度。

（2）粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）：可提高部分患者中性粒細(xì)胞計數(shù)。需警惕G-CSF刺激白血病克隆生長的風(fēng)險。

（3）造血干細(xì)胞移植（HSCT）：是唯一的根治性治療。但患者發(fā)生實(shí)體瘤的高危風(fēng)險仍然存在，甚至在HSCT后增加。移植預(yù)處理方案需要考慮到FA患者對化療和放療敏感、耐受性差以及放療會增加移植后第二腫瘤發(fā)生率，盡量避免放療。

（4）FA患者發(fā)生MDS或AML的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，包括化療、造血干細(xì)胞移植和參加臨床試驗(yàn)。FA患者對化療耐受性差，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的或不可逆的骨髓抑制。

2. 腫瘤的治療和監(jiān)測  

實(shí)體瘤的治療仍有賴于早期發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除治療。采用化療和放療治療，因毒性增加，可能出現(xiàn)致死性并發(fā)癥，目前還沒有明確的劑量減量方法，建議定期篩查和監(jiān)測。