慢性活動性EB病毒感染

杏林長春 2019-03-19

展開全文

EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)屬于人類皰疹病毒4(HHV－4)，人群感染率超過90%。原發(fā)性EBV感染中，EBV感染B淋巴細(xì)胞，在嬰幼兒通常無癥狀或輕微非特異性呼吸道感染癥狀，在年長兒可表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)，其臨床特征是發(fā)熱、咽扁桃體炎和頸部淋巴結(jié)大，可合并肝脾大和外周血異型淋巴細(xì)胞增高。在某些情況下EBV也可以感染T淋巴細(xì)胞，自然殺傷(NK)細(xì)胞和上皮細(xì)胞。EBV與許多惡性疾病相關(guān)，如Burkitt淋巴瘤、Hodgkin病、鼻咽癌、移植后淋巴增殖性疾病、慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein－Barr virus infection，CAEBV)等^[1,2]。CAEBV是一種EBV感染T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞所致的一種淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative disease，LPD)，在亞洲人群中常見^[3,4]。

CAEBV通常繼發(fā)于原發(fā)性EBV感染后，以發(fā)熱、淋巴結(jié)病和脾腫大為主要特征。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)高拷貝數(shù)EBV－DNA和/或異常的EBV相關(guān)抗體，病理學(xué)檢查可以在受損組織內(nèi)檢測到EBV編碼的RNA和多種病毒相關(guān)蛋白，同時多數(shù)患者無明確的免疫缺陷^[2]。研究發(fā)現(xiàn)，盡早地為患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo－HSCT)是治愈該病的有效方法^[3,5]。

1　CAEBV概念的提出及演變史

CAEBV由Virelizier等^[6]于1978年首先提出，用于描述一組有著EBV持續(xù)感染血清學(xué)證據(jù)的非典型性疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴組織增生、間質(zhì)性肺炎、血小板減少和單克隆高γ－球蛋白血癥。1984年又有學(xué)者將此類疾病稱為'慢性單核細(xì)胞增生綜合征'(chronic mononucleosis syndrome)，并強調(diào)需要排除惡性疾病、自身免疫性疾病和潛在的免疫缺陷^[7]。1986年有學(xué)者將此類疾病歸納為'慢性、癥狀性EBV感染'(chronic，symptomatic EBV infection)^[8]。直到1987年，CAEBV才最終被提出來^[9]。

盡管存在命名的不一致，各項研究所報道的臨床表現(xiàn)和預(yù)后也不一致，但目前取得公認(rèn)的是CAEBV是一種預(yù)后較差的嚴(yán)重疾病，患者外周血中檢測到異常的抗EBV抗體和高拷貝的EBV－DNA，如不及時治療，預(yù)后往往很差^[10]。

2　CAEBV的發(fā)病機制

至今為止，CAEBV的發(fā)病機制尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在針對EBV裂解期抗原的抗體滴度的升高和/或外周血及組織中病毒DNA拷貝數(shù)的升高，可以推斷CAEBV發(fā)病過程中存在受EBV感染細(xì)胞的異常增生和病毒復(fù)制。因此，對于EBV活化和/或受EBV感染細(xì)胞的淋巴增殖反應(yīng)機制的研究，以及EBV與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用及宿主可能存在的基因背景差異，將成為對CAEBV發(fā)病機制研究中的重要方向。

2.1　EBV毒株　

有幾項日本的研究曾設(shè)想某種特殊的病毒株與CAEBV的發(fā)生有關(guān)，該病毒株擁有高毒力或具有獨特的免疫逃避機制，但至今未見同一病毒株的CAEBV暴發(fā)或家族性傳播的報道，在近年來骨髓移植后的復(fù)發(fā)性CAEBV患者的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)是同一種病毒株的感染，因此尚沒有足夠證據(jù)表明CAEBV由特殊EBV株引起^[11]。

2.2　EBV感染的細(xì)胞類型　

許多研究已發(fā)現(xiàn)CAEBV患者中，EBV主要感染T淋巴細(xì)胞和/或NK細(xì)胞，個別病例可以感染B淋巴細(xì)胞^[12]，但還不清楚EBV如何感染T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞。而CD₄₀－CD₄₀配體信號途徑可能在受EBV感染的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的長期存活中起重要作用^[13]。

EBV感染的T淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生促炎性因子(IL－6和TNF－α)、Th1型炎性因子(IL－2和IFN－γ)和抗炎性因子[轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF－β1)]，這些升高的細(xì)胞因子與CAEBV的臨床癥狀相關(guān)。另外，在NK細(xì)胞型CAEBV患者中可以檢測到升高的IL－13^[12]，具體產(chǎn)生機制目前還不清楚，但是可以部分解釋這類患者血清異常升高的IgE水平和蚊蟲叮咬過敏。在西方國家的CAEBV患者當(dāng)中，大部分是B淋巴細(xì)胞型^[13]，而且癥狀與東亞(特別是日本)的患者相比要輕。

CAEBV患者中普遍存在EBV感染淋巴細(xì)胞的克隆性擴增，大部分表現(xiàn)為單克隆性(monoclonality)，但也有少部分表現(xiàn)為寡克隆性(oligoclonality)或多克隆性(polyclonality)^[14,15]。有學(xué)者曾在CAEBV患者淋巴結(jié)中觀察到普遍存在染色體異常，Kimura等^[10]也曾報道50%CAEBV患者外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了染色體變異。

2.3　EBV感染和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用　

研究發(fā)現(xiàn)，CAEBV患者中EBV特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)的功能是下降的^[16]?？乖禺愋訡D8^＋T淋巴細(xì)胞在CAEBV患者外周血中數(shù)量明顯減少，并且檢測不到LMP－2特異性CD8^＋T淋巴細(xì)胞，但在IM和正常攜帶者中檢出。由于LMP－2在CAEBV患者中表達(dá)，LMP－2特異性CD8^＋T淋巴細(xì)胞的缺失使得EBV感染細(xì)胞逃避EBV特異性CTL的識別，從而出現(xiàn)較高的EBV載量^[17]。

近年來研究提示，EBV可以導(dǎo)致受感染的淋巴組織發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生各種淋巴增殖性疾病，原因之一是EBV可以對微環(huán)境進(jìn)行改造，從而更有利于其增殖性的行為，包括產(chǎn)生多種可溶性細(xì)胞因子增加淋巴細(xì)胞的存活，通過多種機制逃避宿主的免疫監(jiān)視，如升高的IL－10、TGF－β可降低EBV特異性CTLs的功能等^[18]。

2.4　宿主的基因背景　

免疫功能正常的宿主應(yīng)具有針對EBV感染的免疫能力，因此有學(xué)者推斷CAEBV患者可能具有某種免疫系統(tǒng)的基因突變或缺陷，從而導(dǎo)致受EBV感染的細(xì)胞不能被清除。曾有學(xué)者在B淋巴細(xì)胞型CAEBV患者中發(fā)現(xiàn)過穿孔素基因的突變^[19]，但多數(shù)CAEBV患者并沒有明確的基因缺陷。

3　臨床表現(xiàn)

CAEBV的臨床表現(xiàn)形式多種多樣。在Kimura等^[20]的一項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)其主要臨床表現(xiàn)包括持續(xù)或間斷發(fā)熱(92.7%)、肝大(79.3%)、脾大(73.2%)、肝功能異常(67.1%)、血小板減少(45.1%)、貧血(43.9%)，淋巴結(jié)病(40.2%)、蚊蟲叮咬過敏(32.9%)、皮疹(25.6%)、牛痘樣水皰病(9.8%)、腹瀉(6.1%)，以及眼葡萄膜炎(4.9%)等。42%的患者起病時表現(xiàn)為IM樣癥狀。危及生命的并發(fā)癥包括噬血細(xì)胞綜合征(24.4%)、惡性淋巴瘤(18.3%)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)(15.9%)、肝衰竭(14.6%)、消化道潰瘍/穿孔(11.0%)、冠狀動脈瘤(8.5%)、中樞神經(jīng)受累(8.5%)，心肌炎(6.1%)、間質(zhì)性肺疾病(4.8%)及白血病(4.8%)^[9,20,21]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院回顧性分析了2003年至2007年在該院住院的53例(男36例，女17例)CAEBV患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡從2個月至14.6歲[平均(5.3±3.3)歲]，在發(fā)病初期，43.3%的患者表現(xiàn)為IM癥狀，5.7%的患者有蚊蟲叮咬過敏史。大部分患者有間歇性高熱(92.5%)、肝大(81.1%)、脾大(77.4%)，其他危及生命的并發(fā)癥包括噬血細(xì)胞綜合征(24.5%)、間質(zhì)性肺疾病(24.5%)、肝衰竭(15.1%)、惡性淋巴瘤(11.3%)、心血管系統(tǒng)損害(9.4%)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(9.4%)和血管內(nèi)凝血(3.8%)；其中1例患者出現(xiàn)消化道潰瘍，1例發(fā)生急性白血病^[21]。與國外研究相比，中國兒童CAEBV間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生較國外要高。

CAEBV的細(xì)胞膜免疫分型主要分為T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞亞型，少數(shù)為B淋巴細(xì)胞亞型，其中T淋巴細(xì)胞型最為常見，且預(yù)后較NK細(xì)胞型要差。CAEBV患者中T淋巴細(xì)胞型的主要特征為高熱、貧血、肝大、淋巴結(jié)病和高滴度的EBV相關(guān)抗體。NK細(xì)胞型主要特征有外周血中大顆粒的淋巴細(xì)胞增多、患者蚊蟲叮咬過敏和外周血中檢測到高滴度的IgE水平^[12]。

4　實驗室檢查

4.1　一般檢查

(1)外周血常規(guī)：

外周血細(xì)胞一系或多系減少，其中以血紅蛋白和血小板減少多見^[9]，個別情況下患者白細(xì)胞和血小板會升高。(2)肝功能：血清轉(zhuǎn)氨酶升高，可占90%以上。其他較常見異常包括高膽紅素血癥、低清蛋白血癥、高三酰甘油血癥。(3)凝血功能：部分患者可以出現(xiàn)凝血酶原時間(PT)延長、部分凝血活酶時間(APTT)延長、纖維蛋白原(FIB)降低、D－二聚體升高等。(4)骨髓檢查：多數(shù)病例為正常骨髓象，少數(shù)病例表現(xiàn)為血細(xì)胞減少。如合并噬血細(xì)胞綜合征，在疾病活動期可發(fā)現(xiàn)骨髓中有明顯組織細(xì)胞增多伴噬血現(xiàn)象，但無惡變證據(jù)。(5)影像學(xué)檢查：合并間質(zhì)性肺疾病時可發(fā)現(xiàn)肺部間質(zhì)性改變，胸腔積液。腹部B超可發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊璧增厚和腎臟增大。合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時，頭顱CT、磁共振表現(xiàn)為陳舊性或活動性病灶，如腦實質(zhì)出血、萎縮、水腫，腦白質(zhì)和灰質(zhì)病變，髓鞘形成障礙和腦實質(zhì)鈣化等。(6)組織病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)檢查受累器官(尤其是淋巴結(jié)和肝臟)中發(fā)現(xiàn)EBV感染的直接證據(jù)，并可以除外腫瘤等惡性疾病。

4.2　病毒學(xué)檢查

4.2.1　EBV血清學(xué)抗體檢測　

應(yīng)用免疫熒光法測定血清EBV相關(guān)抗體已成為臨床常用手段，雖然各家實驗室條件不同結(jié)果可能有所差別，但目前取得的共識是：CAEBV患者EBV－衣殼抗原(CA)－IgG抗體(≥1∶640)，早期抗原(EA)－IgG抗體(≥1∶160)，部分CAEBV患者可能只有循環(huán)中EBV－DNA的升高^[22]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院的回顧性分析顯示，CAEBV患者在診斷初期可以出現(xiàn)6種不同的血清抗體類型，見表1。CA－IgG血清抗體滴度變化很大，從1∶80至1∶20 480，40.8%的患者表現(xiàn)為高抗體滴度(≥1∶5 120)，12.2%的患者表現(xiàn)為低抗體滴度(≤1∶640)。

點擊查看表格

表1

慢性活動性EB病毒感染患者不同的抗體反應(yīng)類型

Table 1

Types of antibody response in patients with chronic active Epstein－Barr virus infection

表1

慢性活動性EB病毒感染患者不同的抗體反應(yīng)類型

Table 1

Types of antibody response in patients with chronic active Epstein－Barr virus infection

反應(yīng)類型	抗EB病毒抗體				所占比例(%)
反應(yīng)類型	VCA－IgG	VCA－IgM	EA－IgG	NA－IgG	所占比例(%)
1	＋	－	＋	＋	54.9
2	＋	－	＋	－	15.5
3	＋	＋	＋	＋	5.9
4	＋	＋	＋	－	5.9
5	＋	－	－	＋	3.9
6	＋	－	－	－	3.9

注：CA：衣殼抗原；EA：早期抗原；NA：核抗原

CA：capsid antigen；EA：early stage antigen；NA：nuclear antigen

4.2.2　EBV－DNA、RNA檢測　

EBV核酸載量檢測可以區(qū)分EBV健康攜帶者的低水平復(fù)制和EBV感染的多種疾病的患者高水平活動性感染。實時熒光定量PCR(Real－time PCR)是目前最常用的監(jiān)測EBV核酸載量的方法，具有較高的敏感性和特異性。不同的EBV感染相關(guān)疾病進(jìn)行Real－time PCR檢測時所需的標(biāo)本也不相同，對IM和腫瘤患者，使用血清或血漿標(biāo)本；對于CAEBV，則外周血單個核細(xì)胞較好^[23]。

其他可以使用的方法：在受累組織中(肝臟、淋巴結(jié)和腦等)進(jìn)行原位雜交，檢測含EBV編碼的小RNA(EBERs)。使用Southern雜交方法，在病變組織或外周血中檢測出EBV－DNA?；蛘哂妹庖呓M織化學(xué)免疫印跡法在受累組織中可檢測到EBV潛伏蛋白。

5　診斷和鑒別診斷

5.1　診斷標(biāo)準(zhǔn)

2005年國際上提出了CAEBV的診斷建議指南，該指南中不再強調(diào)診斷CAEBV時病程需大于6個月，而是建議綜合各方面因素來診斷。最近中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組、全國兒童EBV感染協(xié)作組提出了我國兒童CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將有助于國內(nèi)兒童CAEBV的診治水平的提高^[24]，見表2。

點擊查看表格

表2

慢性活動性EBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Table 2

The diagnostic criteria of chronic active EBV infection

表2

慢性活動性EBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Table 2

The diagnostic criteria of chronic active EBV infection

同時滿足下列Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ條者，可以診斷慢性活動性EBV感染
Ⅰ.IM類似癥狀持續(xù)或反復(fù)發(fā)作3個月以上
	IM樣癥狀：發(fā)熱，淋巴結(jié)和肝脾大；
	已報道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥，包括血液系統(tǒng)(如血細(xì)胞減少)、消化道(如出血與潰瘍)、肺(如間質(zhì)性肺疾病)、眼(如視網(wǎng)膜炎)、皮膚(如牛痘樣水皰及蚊蟲過敏)和心血管并發(fā)癥(包括動脈瘤和心瓣膜病)等
Ⅱ.EBV感染及引起組織病理損害的證據(jù)，滿足下列條件之一
		(1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA－IgG≥1∶640和抗EA－IgG≥1∶160，VCA－IgA和/或EA－IgA陽性
		(2)外周血單個核細(xì)胞中EBV－DNA水平高于10^2.5拷貝/μg DNA，或血清/血漿EBV－DNA陽性
		(3)受累組織中EBV－EBERs原位雜交或EBV－LMP1免疫組織化學(xué)染色陽性
		(4)Southern雜交在組織或外周血細(xì)胞中檢測出EBV－DNA
Ⅲ.排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述臨床表現(xiàn)

注：IM:傳染性單核細(xì)胞增多癥；EBV：EB病毒；VCA：病毒衣殼抗原；EA：早期抗原；EBV－EBERs：EBV編碼的小RNA；EBV－LMP1：EBV潛伏期膜蛋白1

IM：infectious mononucleosis；EBV：Epstein－Barr virus；EA：early stage antigen；VCA：virus capsid antigen；EBV－EBERs：EBV encoded RNAs；EBV－LMP1：EBV latent membrane protein 1

5.2　鑒別診斷

5.2.1　CAEBV　

有可能為惡性淋巴瘤的前期表現(xiàn)，組織病理檢查很重要。同時要注意除外其他感染因素：如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒和利什曼原蟲、真菌、細(xì)菌等感染所致疾病。

5.2.2　其他免疫性疾病　

某些原發(fā)免疫缺陷綜合征(Wiskott－Aldrich綜合征、X連鎖淋巴組織增殖綜合征和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病等)，可以合并嚴(yán)重的EBV感染，臨床表現(xiàn)和CAEBV類似，需要注意鑒別。某些獲得性的免疫抑制疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)合并EBV感染時亦可出現(xiàn)與CAEBV相似的臨床表型。EBV還可誘發(fā)一些自身免疫疾病的發(fā)作，而自身免疫性疾病又可導(dǎo)致EBV復(fù)制增多，或者使得處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次活化，臨床出現(xiàn)發(fā)熱、肝功能損害等表現(xiàn)。

6　治療措施

6.1　抗病毒治療　

研究發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋、更昔洛韋、IFN－α、IL－2和阿糖胞苷等對CAEBV的治療均無明確療效^[25]。免疫球蛋白只能中和循環(huán)中的病毒，對細(xì)胞內(nèi)潛伏的病毒沒有效果。

6.2　免疫抑制劑　

糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素的短期應(yīng)用，可以緩解CAEBV的癥狀，因此曾被臨床廣泛采用。但是有報道指出，這類藥物并不能治愈CAEBV，對于原發(fā)或潛在疾病的治療同樣重要^[26]。

6.3　免疫調(diào)節(jié)治療　

IFN－α和IFN－γ作為免疫調(diào)節(jié)手段，均曾應(yīng)用于臨床，據(jù)稱可減輕CAEBV的癥狀，但這些研究缺乏遠(yuǎn)期隨訪，其療效還有待觀察。也有關(guān)于IL－2治療CAEBV有效的個例報道，但到目前為止，多數(shù)研究提示此類免疫調(diào)節(jié)治療無明顯治療效果^[26]。某些細(xì)胞毒化療藥物，如環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類抗生素、長春新堿、依托泊苷(VP－16)和潑尼松等的應(yīng)用，可以短期內(nèi)緩解CAEBV的癥狀，但并不能治愈該病。而諸如自體淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK細(xì)胞)、自體EBV特異性CTLs細(xì)胞的輸注等治療方法，都曾造血干細(xì)胞移植術(shù)后并發(fā)EBV感染的淋巴增殖性疾病的治療，但遠(yuǎn)期效果還有待觀察^[27,28]。

6.4　allo－HSCT治療　

Gotoh等^[5]報道了15例CAEBV患者采用HSCT后，中位生存期達(dá)40個月。近年美國的一篇回顧性研究認(rèn)為，HSCT在西方國家的CAEBV患者中是治療效果要優(yōu)于免疫化學(xué)療法^[3]。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，在18例兒童CAEBV患者接受降低預(yù)處理劑量的HSCT后，3年無病生存率達(dá)(85.0±8.0)%，3年存活率達(dá)(95.0±4.9)%^[29]。

因此，目前的研究顯示allo－HSCT是CAEBV的可治愈性方法，但也存在相關(guān)移植并發(fā)癥的風(fēng)險。在進(jìn)行干細(xì)胞移植前，可參考日本學(xué)者的聯(lián)合化療方案，控制病情。包括：第一步抑制被激活的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞；第二步清除EBV感染的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，如果EBV載量下降小于1 log值，可重復(fù)化療或使用新的化療方案^[29]。在化療過程中，根據(jù)EBV－DNA載量和臨床特征對疾病狀態(tài)進(jìn)行動態(tài)評估，如果化療期間疾病持續(xù)處于活動狀態(tài)(發(fā)熱、持續(xù)性肝炎、明顯的肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少和/或進(jìn)行性皮膚損害、外周血EBV－DNA升高)，應(yīng)盡快行干細(xì)胞移植。

參考文獻(xiàn)

[1]

MacsweenKF, CrawfordDH.Epstein－Barr virus－recent advances[J]. Lancet Infect Dis, 2003, 3(3): 131-140.

[2]

CohenJI.Epstein－Barr virus infection[J]. N Engl J Med, 2000, 343(7): 481-492.

[3]

CohenJI, JaffeES, DaleJK, et al.Characterization and treatment of chronic active Epstein－Barr virus disease: a 28－year experience in the United States[J]. Blood, 2011, 117(22): 5835-5849.DOI: 10.1182/blood-2010-11-316745.

[4]

KimuraH, ItoY, KawabeS, et al.EBV－associated T/NK－cell lymphoproliferative diseases in nonimmunocompromised hosts: prospective ana－lysis of 108 cases[J]. Blood, 2012, 119(3): 673-686.DOI: 10.1182/blood-2011-10-381921.

[5]

GotohK, ItoY, Shibata-WatanabeY, et al.Clinical and virological cha－racteristics of 15 patients with chronic active Epstein－Barr virus infection treated with hematopoietic stem cell transplantation[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(10): 1525-1534.DOI: 10.1086/587671.

[6]

VirelizierJL, LenoirG, GriscelliC. Persistent Epstein－Barr virus－infection in a child with hypergammaglobulinemia and immunoblastic proli－feration associated with a selective defect in immune interferon secretion[J]. Lancet, 1978, 2(8083): 231-234.

[7]

DuBoisRE, SeelyJK, BrusI, et al.Chronic mononucleosis syndrome[J]. South Med J, 1984, 77(11): 1376-1382.

[8]

RickinsonAB.Chronic, symptomatic Epstein－Barr virus infections [J]. Immunol Today, 1986, 7(4): 13-14.DOI: 10.1016/0167-5699(86)90183-0.

[9]

BuchwaldD, SullivanJL, KomaroffAL.Frequency of chronic active Epstein－Barr virus infection in a general medical practice[J]. JAMA, 1987, 257(17): 2303-2307.

[10]

KimuraH, HoshinoY, KaneganeH, et al.Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein－Barr virus infection[J]. Blood, 2001, 98(2): 280-286.

[11]

AraiA, ImadomeK, WangL, et al.Recurrence of chronic active Epstein－Barr virus infection from donor cells after achieving complete response through allogeneic bone marrow transplantation[J]. Intern Med, 2012, 51(7): 777-782.

[12]

KimuraH, HoshinoY, HaraS, et al.Differences between T cell－type and natural killer cell－type chronic active Epstein－Barr virus infection[J]. J Infect Dis, 2005, 191(4): 531-539.

[13]

ImadomeK, ShimizuN, AraiA, et al.Coexpression of CD40 and CD40 ligand in Epstein－Barr virus infected T and NK cells and their role in cell survival[J]. J Infect Dis, 2005, 192(8): 1340–1348.

[14]

IshiharaS, OkadaS, WakiguchiH, et al.Clonal lymphoproliferation fo－llowing chronic active Epstein－Barr virus infection and hypersensitivity to mosquito bites[J]. Am J Hematol, 1997, 54(4): 276-281.

[15]

Quintanilla-MartinezL, KumarS, FendF, et al.Fulminant EBV T－cell lymphoproliferative disorder following acute/chronic EBV infection: a distinct clinicopathologic syndrome[J]. Blood, 2000, 96(2): 443-451.

[16]

TsugeI, MorishimaT, KimuraH, et al.Impaired cytotoxic T lymphocyte response to Epstein－Barr virus－infected NK cells in patients with severe chronic active EBV infection[J]. J Med Virol, 2001, 64(2): 141-148.DOI: 10.1002/jmv.1029.

[17]

SugayaN, KimuraH, HaraS, et al.Quantitative analysis of Epstein－Barr virus (EBV)－specific CD8^＋ T cells in patients with chronic active EBV infection[J]. J Infect Dis, 2004, 190(5): 985-988.

[18]

DolcettiR. Cross－talk between Epstein－Barr virus and microenvironment in the pathogenesis of lymphomas[J]. Semin Cancer Biol, 2015, 34: 58-69.DOI: 1016/j.semcancer.2015.04.006.

[19]

KatanoH, AliMA, PateraAC, et al.Chronic active Epstein－Barr virus infection associated with mutations in perforin that impair its maturation[J]. Blood, 2004, 103(4): 1244-1252.DOI: 10.1182/blood-2003-06-2171.

[20]

KimuraH, MorishimaT, KaneganeH, et al.Prognostic factors for chronic active Epstein－Barr virus infection[J]. J Infect Dis, 2003, 187(4): 527-533.DOI: 10.1086/367988.

[21]

LuG, XieZD, ZhaoSY, et al.Clinical analysis and follow－up study of chronic active Epstein－Barr virus infection in 53 pediatric cases[J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122(3): 262-266.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.03.005.

[22]

OkanoM, KawaK, KimuraH, et al.Proposed guidelines for diagnosing chronic active Epstein－Barr virus infection[J]. Am J Hematol, 2005, 80(1): 64-69.DOI: 10.1002/ajh.20398.

[23]

RufS, WagnerHJ.Determining EBV load: current best practice and future requirements[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2013, 9(2): 139-151.DOI: 10.1586/ECI.12.111.

[24]

中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組，全國兒童EB病毒感染協(xié)作組．兒童主要非腫瘤性EB病毒感染相關(guān)疾病的診斷和治療原則建議 [J]．中華兒科雜志，2016，54(8)：563-568.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-l310.2016.08.002.

Subspecialty Group of Infection, The Society of Pediatrics, Chinese Medical Association, The National Consortium of EBV Infection in Children.The Diagnosis and Treatment Principles Recommendations of Main Non－Neoplastic EBV Associated Diseases in Children[J]. Chin J Pediatr, 2016, 54(8): 563-568.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.08.002.

[25]

KimuraH, MoritaM, TsugeI, et al.Vidarabine therapy for severe chronic active Epstein–Barr virus infection[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2001, 23(5): 294-299.

[26]

KimuraH. Pathogenesis of chronic active Epstein－Barr virus infection: is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency？[J]. Rev Med Virol, 2006, 16(4): 251-261.

[27]

SavoldoB, HulsMH, LiuZ, et al.Autologous Epstein－Barr virus(EBV)－specific cytotoxic T cells for the treatment of persistent active EBV infection[J]. Blood, 2002, 100(12): 4059-4066.

[28]

WangQ, LiuHX, ZhangX, et al.High doses of mother′s lymphocyte infusion to treat EBV－positive T－cell lymphoproliferative disorders in childhood[J]. Blood, 2010, 116(26): 5941-5947.DOI: 10.1182/blood-2010-01-262311.

[29]

KawaK, SawadaA, SatoM, et al.Excellent outcome of allogeneic he－matopoietic SCT with reduced－intensity conditioning for the treatment of chronic active EBV infection[J]. Bone Marrow Transplant, 2011, 46(1): 77-83.DOI: 10.1038/bmt.2010.122.