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2014年9月，PD-1抗體在歐美上市，短短四年之后，PD-1已經(jīng)被批準(zhǔn)用于十幾種癌癥的治療，適應(yīng)癥也逐漸從晚期患者的末線方案前移到首選方案，再到中期患者手術(shù)后的輔助治療。 目前，越來(lái)越多的研究已經(jīng)集中到了將PD-1抗體用于早期患者手術(shù)前的新輔助治療，詳見(jiàn)：PD-1抗癌新時(shí)尚：術(shù)前新輔助，病理緩解率80% 將PD-1抗體提前到手術(shù)前使用，小規(guī)模數(shù)據(jù)很亮眼，但是部分病友和外科醫(yī)生還是疑慮重重，他們主要的顧慮是：
正是有這么多顧慮，因此不少病友和醫(yī)生推崇另外一個(gè)思路：何必著急手術(shù)前就用PD-1呢，等手術(shù)做完，身體恢復(fù)以后，再用PD-1輔助治療來(lái)鞏固，不照樣可以么？就差這兩三個(gè)月、甚至一兩個(gè)月時(shí)間，療效會(huì)有很大差異？！ 那么，對(duì)于早期癌癥病友，手術(shù)前還是手術(shù)后使用PD-1抗體，到底有沒(méi)有療效上的差異？ 近期有兩篇重磅研究，初步給出了答案。 注意：目前只是小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，僅供大家參考。 1 惡性黑色素瘤 術(shù)前用，緩解率70%，大幅提高生存期 2018年11月，《Nature Medicine》雜志發(fā)表了一個(gè)II期臨床試驗(yàn)，在III期惡性黑色瘤患者中，對(duì)比手術(shù)前使用雙免疫治療（PD1聯(lián)合伊匹木單抗）VS手術(shù)后使用雙免疫治療的療效。該臨床試驗(yàn)入組了20名患者，1:1分組——一組患者在手術(shù)前接受2個(gè)療程的雙免疫治療（一個(gè)療程是3周），然后再開刀，開完刀后12周開始再用2個(gè)療程的雙免疫治療鞏固；另外一組患者，先開刀，開完后6周開始接受4個(gè)療程的雙免疫治療進(jìn)行鞏固。 結(jié)果顯示：手術(shù)前先安排2個(gè)療程雙免疫治療的病友，均成功接受了手術(shù)，并未導(dǎo)致手術(shù)延期或者額外增加手術(shù)并發(fā)癥。10名患者，有9人可以評(píng)估手術(shù)前使用雙免疫治療的療效：7名患者達(dá)到了明顯的病理學(xué)緩解，其中3名患者手術(shù)后的標(biāo)本中已經(jīng)沒(méi)有有活性的癌細(xì)胞，也就是說(shuō)達(dá)到了病理學(xué)完全緩解，另外3名患者手術(shù)后的標(biāo)本中超過(guò)90%的癌細(xì)胞已經(jīng)沒(méi)有活性。 更重要的數(shù)據(jù)是術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存數(shù)據(jù)。手術(shù)前就接受免疫治療的10名患者，截至目前只有2人復(fù)發(fā)；而手術(shù)后才接受免疫治療的10名患者，截止目前已經(jīng)有4人復(fù)發(fā)。從生存曲線上看，手術(shù)前使用免疫治療這一組也占上風(fēng)，不過(guò)由于樣本量小，無(wú)法得出確切的結(jié)論。 2 腦膠質(zhì)瘤 術(shù)前 VS 術(shù)后用K藥，生存期翻倍 2019年2月，《Nature Medicine》雜志再次報(bào)道了一項(xiàng)在腦膠質(zhì)瘤中進(jìn)行的類似的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。35名患者分成兩組，一組16名患者在手術(shù)前接受PD-1抗體K藥治療，另外一組19名患者在手術(shù)后接受K藥治療。 結(jié)果顯示：手術(shù)前接受K藥治療，總生存期明顯更長(zhǎng)——中位總生存期分別是417天和228天，幾乎翻倍。具體數(shù)據(jù)如下： 那么，為什么同樣的藥物，同樣的劑量，同樣的用藥間隔，一個(gè)是手術(shù)前使用，一個(gè)是手術(shù)后使用，會(huì)有這么大療效乃至生存期上的差異呢？ 兩項(xiàng)研究的專家，不約而同地給出了類似的解釋：對(duì)于可手術(shù)的患者，病人總的腫瘤負(fù)荷并不大，也就是說(shuō)身體里的腫瘤并不是很大很多，不存在由于腫瘤太大太多把免疫系統(tǒng)壓垮，免疫治療無(wú)法發(fā)揮療效的情況。那么，在這種前提下，在手術(shù)前手術(shù)免疫治療，PD-1抗體激活免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，死亡的癌細(xì)胞會(huì)釋放抗原，進(jìn)一步刺激免疫系統(tǒng)的活性，產(chǎn)生更多腫瘤特異性的免疫細(xì)胞，從而發(fā)起更猛烈的攻擊——打一個(gè)比方，這就好比用一個(gè)火柴去點(diǎn)燃兩堆大小不一樣的柴火。一堆柴火比較集中且量較多，火柴一點(diǎn)，立刻全部著了起來(lái)，成了一個(gè)大火堆；另外一堆柴火，相當(dāng)于是手術(shù)后、病人身體里的癌細(xì)胞，總量很少了（因?yàn)槭中g(shù)已經(jīng)把肉眼可見(jiàn)的腫瘤全部切干凈）、而且分散在各地（殘留在身體的少量癌細(xì)胞，可能分散的很遠(yuǎn)），火柴拿來(lái)一點(diǎn)，好不容易把其中一根柴火點(diǎn)燃，但是無(wú)法蔓延到其他柴火那里去，很難成片。 兩項(xiàng)研究，均檢測(cè)了患者用藥后外周血中腫瘤特異性免疫細(xì)胞的數(shù)量和種類，手術(shù)前使用免疫治療這一組，外周血中能攻擊癌組織的腫瘤特異性免疫細(xì)胞明顯數(shù)量更多、種類更豐富。因此，上述兩項(xiàng)小規(guī)模研究，不僅初步證實(shí)了手術(shù)前使用PD-1的安全性和可行性，同時(shí)初步證實(shí)了優(yōu)越性。更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，目前正在國(guó)外如火如荼地進(jìn)行中。 參考文獻(xiàn)： 1. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes asurvival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrentglioblastoma.Nat Med. 2019 Feb 11. doi:10.1038/s41591-018-0337-7 2. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumabin macroscopic stage III melanoma. https:///10.1038/s41591-018-0198-0
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